Rôle de récepteur Toll-like 8 dans le développement d'autoimmunité spontanée chez la souris

Role of Toll-like receptor 8 in the development of spontaneous autoimmunity in mice

• Auteur / Autrice : Olivier Demaria
• Direction : Lena Alexopoulou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 10/11/2010
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Galland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lena Alexopoulou, Franck Galland, Bénédicte Manoury, Vassili Soumelis, Marc Dalod
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bénédicte Manoury, Vassili Soumelis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs de type Toll

Autoanticorps

Cellules dendritiques

Autoimmunité

Mots clés libres

Récepteur Toll-like

Autoimmunité

Cellules dendritiques

Lupus érythémateux systémique

Autoimmunity

Toll-like receptors

Dendritic cells

Systemic lupus erythematosus

Résumé

Les récepteurs Toll-like (TLRs) détectent des structures conservées exprimées par différentes classes de microorganismes, jouant ainsi un rôle majeur dans la réponse immunitaire. Les TLRs localisés dans les endosomes (TLR3, 7, 8 et 9) reconnaissent principalement des acides nucléiques dérivés de microbes. Cependant, ils peuvent également être responsables de la reconnaissance d’acides nucléiques endogènes et contribuer au développement d’auto immunité. A la différence du TLR8humain, le TLR8 murin n’induit pas de réponse à l’ARN simple brin et a ainsi été considéré comme non fonctionnel. Le but de cette étude est d’étudier le rôle du TLR8 murin dans l’immunité. Nous avons montré que les cellules dendritiques déficientes en TLR8 surexpriment le TLR7 et présentent une réponse accrue à une stimulation de TLR7. Chez la souris, la déficience en TLR8 entraine une augmentation des taux d’anticorps circulant (IgM, IgG, IgG2a), des autoanticorps, et au niveau rénal la présence de dépôts de complexes immuns. A l’inverse des souris TLR8-/-, les souris TLR7/8-/- sont protégées de tout symptôme. Nos résultats indiquent donc que chez la souris le TLR8 joue un rôle primordial dans la modulation de l’expression de TLR7, et cette régulation est cruciale dans le contrôle du développement d’autoimmunité spontanée.

Toll-like receptors (TLRs) detect conserved molecular products of microorganisms and play anessential role in the induction of immune responses. Endosomal TLRs (TLR3, 7, 8 and 9) sensenucleic acids derived from microbes. However they can also recognize self nucleic acids and thus beinvolved in the development of autoimmunity. Unlike human TLR8, murin TLR8 does not respond tosingle-stranded RNA suggesting that it could be not functional. In the current study, we investigatedthe role of murine TLR8 signaling in immunity. We found that TLR8-/- dendritic cells overexpressTLR7 and are hyperesponsive to various TLR7 ligands. In mice, TLR8 deficiency leads to increasedlevels of IgM, IgG, IgG2a circulating antibodies, autoantibodies and in the kidney to higher depositionof immunocomplexes while double TLR7/8-/- mice are protected from autoimmune features. Thesedata provide evidence for a pivotal role of murine TLR8 in the regulation of murine TLR7 expressionand this control is critical for the prevention of spontaneous autoimmunity development.