Thèse soutenue

Spermiogenèse et infertilité masculine : étude des transcrits du gène UBA1, codant pour l'enzyme activatrice de l'ubiquitine et évaluation génétique de deux variants dans le gène PRM1 codant pour la protamine1

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Auteur / Autrice : Elsa Kichine
Direction : Michaẽl Mitchell
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pathologie humaine
Date : Soutenance le 15/07/2010
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique médicale et génomique fonctionnelle (Marseille ; 2008-....)
Jury : Président / Présidente : Pierre Cau
Examinateurs / Examinatrices : Michaẽl Mitchell, Pierre Cau, Valérie Grandjean, Jean-Pierre Siffroi, Sophie Rousseaux
Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Grandjean, Jean-Pierre Siffroi

Résumé

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Les gènes du chromosomeX sont majoritairement inactivés au cours de la méiose mâle. Chez la souris, seulement 6% d’entre eux sont réactivés au cours des stades post-méiotiques. Parmi eux le gène Uba1X codant pour l’enzyme activatrice de l'ubiquitine, UBA1 qui produit trois transcrits dont deux sont ubiquitaires mais le troisième prédomine dans les cellules post¬-méiotiques : les spermatides. Nos travaux montrent que les 5’UTR, seul différence entre ces trois transcrits, déterminent la localisation et la dose relative des isoformes nucléaire et cytoplasmique de la protéine UBA1. Nous avons mis en évidence chez la souris que le transcrit spermatide-spécifique code pour l'isoforme nucléaire, exprimée fortement dans les spermatides suggérant un rôle de la protéine UBA1 dans la dégradation des histones lors du remodelage chromatinien. Nous avons détecté deux mutations dans la région spermatide-spécifique du gène : une délétion de 13pb et une transition G>A, chacune portée par un patient infertile, et non retrouvée dans notre population témoin. Les analyses ont montré que la délétion de 13pb induit un épissage anormal du transcrit spermatide-spécifique et que la transition G>A pouvait réduire le taux d’expression du transcrit spermatide-spécifique. Ces mutations pourraient induire l'infertilité des deux patients. En parallèle nous avons pu démontrer que les mutations dans le gène codant pour la protamine PRM1 décrites dans la littérature c.102G>T et c.-107G>C ne sont pas liées à l'infertilité masculine et que le variant est un polymorphisme fréquemment retrouvé dans la population congolaise.