Etude du rôle du translocateur de nucléotides à adénine (ANT) au cours de l'apoptose : effet de l'expression des différentes isoformes en réponse à la chimiothérapie

Study of the role of the adenine nucleotide translocator (ANT) in induction of apoptose : effect of the expression of the different isoformes in response to the chemotherapy

• Auteur / Autrice : Zahia Touat
• Direction : Catherine Brenner-Jan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Versailles-St Quentin en Yvelines

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène BCL-2

Chimiothérapie

Apoptose

Adénine-nucléotides

Résumé

Au cours du processus apoptique, de nombreux facteurs pro-apoptotiques convergent vers la mitochondrie pour induire la perméabilisation de ses membranes via l'ouverture du pore de transition de perméabilité (PTPC). Cet événement est considéré comme le point de non retour et induit notamment la chute du potentiel transmembranaire. Cette voie de signalisation est finement régulée par les oncogènes et suppressseurs de tumeurs de la famille Bcl-2. Parmi les nombreux acteurs présents dans la mitochondrie, le translocateur de nucléotides à adénine (ANT) est impliqué dans deux principaux complexes (pro- et anti-apoptotiques), le PTPC et l'ATP-Synthasome. Le rôle joué individuellement par chacun des 4 isoformes de l'ANT et leurs interactions avec d'autres partenaires protéiques ont été étudiés sur des lignées cellulaires humaines en utilisant des transgénèses de surexpression ou d'inactivation, couplées avec l'utilisation d'un jeu de drogues inductrices de l'apoptose. Nous montrons dans ces travaux que les quatre isoformes de l'ANT ont des rôles distincts dans la régulation des voies apoptotiques. Deux isoformes, ANT1 et ANT3, induisent l'ensemble des caractéristiques de la voie mitochondriale de l'apoptose, sous l'effet de traitement schimiothérapeutiques. A l'inverse, les isoformes ANT2 et ANT4 protègent les cellules lors de l'induction de l'apoptose par des drogues chimiothérapeutiques et apparaissent comme des inhibiteurs endogènes de l'apoptose.

During apoptosis numerous apoptotic signals converge to mitochondria to induce a membrane permeabilization that results from PTPC opening. These events are considered as a point of no return and result in a loss of transmembrane potential. This signalisation pathway is highly regulated by oncogens and tumour suppressor members of Bcl-2 family. Among the numerous actors present in mitochondria, the Adenine Nucleotide Translocator (ANT) is involved in two main complexes (pro-and anti-apototic), the PTPC and ATP Synthasome. The role played individually by each of the 4 ANT isoforms and their interactions with other protein partners have been investigated on human cell lines by using a combination of overexpression/silencing transgenesis and the effects of a set of apoptosis-inducing drugs. Here we demonstrate thet the four ANT isoforms play different roles in the regulation of apoptotic pathways. Two isoforms, ANT1 and ANT3, induce all the landmarks of the mitochondrial pathway for apoptosis under chemotherapeutic treatments. The over-expression of ANT1 or ANT3 induces OTPC openong, membrane permeabilisation and DNA fragmentation as well. In constrat, ANT2 and ANT4 protect cells against apoptosis induction and inhibit PTPC opening, membrane perméabilisation and finally, DNA fragmentation. ANT2 and ANT4 thus appear as endogenous inhibitors of apoptosis.