Rôle du pore de transition de perméabilité mitochondrial dans la communication apoptotique inter-organelles

Role of the permeability transition pore complex in apoptotic inter-organelle crosstalk

• Auteur / Autrice : Ossama Sharaf El Dein
• Direction : Christophe Lemaire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Versailles-St Quentin en Yvelines

Mots clés

Mots clés contrôlés

Caspases

Nécrose

Chimiothérapie anticancéreuse

ADN -- Altération

Réticulum endoplasmique

Mitochondries

Apoptose

Résumé

Un défaut de la mort cellulaire par apoptose est souvent impliqué dans la cancérogénèse et la résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. Au cours de ce processus de mort, la mitochondrie joue un rôle exécutif central. L’activation de la voie mitochondriale de l'apoptose s'accompagne d'une perméabilisation des membranes mitochondriales (PMM) qui est due, entre autre, à l'ouverture du Pore de Transition de Perméabilité mitochondrial (PTP). Les travaux réalisés au cours de ma thèse visent à mieux comprendre le rôle de ce PTP dans les mécanismes moléculaires et cellulaires déclenchés par un stress du réticulum endoplasmique (RE) ou un stress génotoxique. Ainsi, dans différentes lignées cancéreuses humaines, nous avons mis en évidence que ces deux types de stress induisaient une apoptose dépendante du PTP caractérisée par une PMM, un relargage de facteurs apoptogènes et une fragmentation de l’ADN. L'ouverture du PTP et les événements apoptotiques consécutifs sont favorisés par Bax et inhibés lorsque Bcl-2 est surexprimée. De plus, en réponse au stress RE, nous avons identifié le calcium, l’IP3R, VDAC et le PTP comme facteurs clés de la voie de signalisation apoptotique entre le RE et la mitochondrie. Par ailleurs, nous avons montré que la surexpression de certains membres pro-apoptotiques du PTP augmentait la sensibilité des cellules cancéreuses au stress génotoxique et parvenait même à induire l’apoptose mitochondriale des cellules résistantes du fait d’un taux élevé de Bcl-2. L’ensemble de ces résultats suggère donc que le PTP pourrait être une cible intéressante pour potentialiser les chimiothérapies utilisant les agents de stress RE ou de stress génotoxique

A defect of cell death by apoptosis is often involved in carcinogenesis and resistance of cancer cells to chemotherapy. During the apoptotic process, mitochondria were shown to play a central executive role. Activation of the mitochondrial pathway is associated with mitochonrial membranes permeabilization (MMP) in response to opening of the permeability transition pore complex (PTPC). The aim of my PhD was to investigate the role of this PTPC in the molecular and cellular mechanisms induced by endoplasmic reticulum (ER) stress or genotoxic stress. We demonstrate in various human cancer cell lines, that these two types of cellular stress trigger a PTPC-dependant apoptosos characterized by MMP, release of apoptotic factors, caspases activation and DNA fragmentation. Opening the PTPC abd subsequent apoptotic events are favored by the pro-apoptotic protein Bax, while they are inhibited by the anti-apoptotic protein Bcl-2. In response to ER stress, we identified the calcium ion, the IP3 receptor (IP3R), the porcin VDAC and PTPC as key factors of the apoptotic cross-talk between ER and mitochondria. Furthermore, we show that overexpression of PTPC pro-apoptotic members sensitize cancer cells to genotoxic stress and overcome the projective effects of elevated Bcl-2 levels. Altogether, these results suggest that PTPC could be an interesting candidate to sensitize tumor cells to chemotherapeutic drugs targeting the ER or the nucleus