Evaluation des risques torsadogènes en pharmacologie de sécurité : du test hERG à la télémétrie sur animal éveillé, vers une évolution des recommandations ?

Evaluation of torsadogenic risks in safety pharmacology : from hERG assay to telemetry in conscious animals, towards an evolution of the guidelines ?

• Auteur / Autrice : Aude Ouille
• Direction : Jean-Yves Le Guennec, Pascal Champéroux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 07/12/2009
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Chevalier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Babuty, Robertson Towart
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bijan Ghaleh-Marzban, Sylvain Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie moléculaire

Torsade de pointes

Industrie pharmaceutique -- Qualité -- Contrôle

Système nerveux autonome

Mots clés libres

Herg

Résumé

Toutes les molécules en développement préclinique (ICH S7B) doivent être testées pour évaluer leur potentiel torsadogène. Le but de ce travail est d’établir le profil électrophysiologique de molécules torsadogènes connues afin de mieux comprendre le mécanisme de déclenchement des Torsades de Pointes et de déterminer des points clés nous permettant de prédire les molécules à risque. Il existe une base de données, TdPScreen®, combinant données cliniques et tests réalisés sur fibres de Purkinje de chien, qui permet d’attribuer un score pro-arythmique aux molécules testées. Treize molécules connues ont été choisies dans cette base de données, et testées en patch-clamp sur des cellules HEK293 exprimant le canal hERG (IKR), le canal KvLQT1+MinK (IKS), le canal Kir2.1 (IK1), le canal NaV1.5 (INa), ou le canal CaV1.2+? (ICaL). Des investigations in vivo ont également été réalisées, afin de mettre en évidence l’impact du système nerveux autonome sur l’allongement de l’intervalle QT lors d’études de pharmacologie de sécurité.

According to the ICH S7B guidelines, the torsadogenic risk of new drug candidates must be evaluated before clinical trials. The aim of this work was to establish the electrophysiological profile of known torsadogenic drugs to better understand the mechanism triggering the Torsades de Pointe and defined key points for prediction of proarrhythmic risk. TdPScreen®, a predictive tool, based on clinical data and the model of isolated canine Purkinje fibres allows determination of a proarrhythmic score. Thirteen drugs were chosen in this data base, and tested in patch-clamp on HEK293 cells expressing different channels: hERG (IKR), KvLQT1+MinK (IKS), Kir2.1 (IK1), NaV1.5 (INa), or CaV1.2+? (ICaL). In vivo investigations were also performed, to bring to light the impact of the autonomic nervous system on QT interval prolongation in safety pharmacology.