Cellules dendritiques et activité immunomodulatrice des opioïdes endogènes

Dendritic cells and immunomodulatory activity of endogenous opioids

• Auteur / Autrice : Alan Benard
• Direction : Gilles Dietrich, Pierre Brousset
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sézary, Syndrome de

Immunomodulateurs

Opioïdes

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Opioïdes

Cellules Dendritiques

Immunomodulation

Sézary

Résumé

Le système opioïde endogène est constitué d'une vingtaine de neuropeptides répartis en trois familles : les endorphines, les enképhalines et les dynorphines qui se lient respectivement à trois classes de récepteurs opioïdes : mu, delta, kappa. Les opioïdes, connus principalement pour leur activité analgésique, ont aussi de nombreux effets sur le système immunitaire. Les cellules dendritiques (DC) qui permettent le lien entre l'immunité innée et adaptative, jouent un rôle prépondérant dans l'initiation de la réponse immunitaire spécifique de l'antigène. Les cellules dendritiques capturent les antigènes puis, après maturation, migrent vers les ganglions drainant le site inflammatoire et stimulent les lymphocytes T. La migration des DC vers les organes lymphoïdes secondaires représente donc une étape clé dans l'initiation de la réponse immunitaire. Mon projet avait pour but d'apprécier l'effet des opioïdes endogènes produits au cours de l'inflammation sur la migration des DC. Nous avons montré que le récepteur opioïde d (DOR), faiblement exprimé dans les cellules dendritiques immatures, est surexprimé après leur maturation. L'expression du DOR par les cellules dendritiques matures est responsable de l'activité chimiotactique des opioïdes in vitro et in vivo. La surexpression du DOR étant concomitante à celle de CCR7, récepteur indispensable à la migration des DC matures dans les organes lymphoïdes, nous avons étudié l'interaction fonctionnelle entre ces deux récepteurs. Nos résultats suggèrent que les opioïdes endogènes auraient un effet restreint au site inflammatoire pauvre en ligands de CCR7. Le récepteur MOR, quant à lui, principal médiateur de l'effet immunosuppresseur de la morphine in vivo, n'est pas exprimé par les cellules immunitaires dans les conditions normales. La démonstration que l'expression du récepteur MOR peut être induite par des cytokines, nous a conduit à émettre l'hypothèse que son expression pourrait avoir des conséquences physiopathologiques péjoratives, notamment dans le lymphome. Nos résultats ont montré que le MOR, et l'un de ses ligands, sont retrouvés quasi exclusivement dans le lymphome T cutanée de type Sézary. L'expression du MOR dans les ganglions des patients est associée à la production d'IL-13. L'IL-13 n'induit pas le MOR dans toutes les cellules immunitaires présentes dans le ganglion mais uniquement dans les cellules de Langerhans activées, particulièrement représentées dans les ganglions drainant la peau des patients atteints du syndrome de Sézary. Compte tenu de l'implication du MOR dans les effets immunosuppresseurs des opioïdes, nos résultats suggèrent qu'en agissant sur les cellules de Langerhans matures, ils pourraient participer à l'échappement des cellules de Sézary à la réaction anti-tumorale.

Endogenous opioid peptides belong to three families: endorphins, enkephalins, and dynorphins which bind respectively to three types of opioid receptors: mu (MOR), delta (DOR) and kappa (KOR). Opioids, mainly knew for their analgesic function, affect also immune system. Dendritic cells (DC) play a major role in initiation of antigen specific immune response. DCs capture antigen then, after maturation, migrate to draining lymph node and stimulate antigen specific T cell. DCs migration to secondary lymphoid organ is thus a key step in adaptative immune response initiation. My project was to identify endogenous opioids effect produced during inflammation on DCs migration. We showed that the d opioid receptor (DOR), weakly expressed in immature DCs, was overexpressed after DCs maturation. DOR expression by matures DCs was responsible for opioid chemotactic activity in vitro and in vivo. DOR surexpression being associated in the same time with up-regulation of CCR7, receptor indispensable for mature DCs migration to lymphoid organs, we further examined the functional cross-talk between these two receptors. Our results suggest that endogenous opioids would have a limited effect on inflammatory site low in CCR7 ligands. The MOR receptor, meanwhile, main mediator of immunosuppressive effect of morphine in vivo, is not expressed by immune cells in normal conditions. Demonstration that MOR receptor expression may be induced by cytokines suggests that MOR expression could have negative consequences in some pathological situations such as lymphomas. Our results showed that MOR, and one of his ligands, are almost exclusively found in patients with Sezary syndrome, a cutaneous T-cell lymphoma. MOR expression in lymph nodes from patients is associated with IL-13 production. Among the lymph node immune cells, IL-13 induce MOR only in activated Langerhans cells, which are very present in lymph nodes draining skin from patients with Sezary syndrome. Considering that MOR is the main mediator of the deleterious effects of opioids on immunity, our results suggest that endogenous opioids, acting on matures Langerhans cells, might participate in the escape of Sezary cells from the immune response.