Synthèse, évaluation ''in vitro'' et ''in vivo'' de nouveaux radiopharmaceutiques qui ciblent le récepteur de la cholécystokinine/gastrine

Synthesis, ''in vitro'' and ''in vivo'' estimate (appraisal) of new radiopharmaceutical which (who) target the receiver of the cholecystokinine:gastrine cholecystokini

• Auteur / Autrice : Sandra Dorbes
• Direction : Sandrine Silvente-Poirot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gastrine

Cholécystokinine

Produits radiopharmaceutiques

Diagnostic

Tumeurs neuroendocrines

Mots clés libres

Tumeurs neuroendocrines

Rcck2

Technétium-99m

Indium-111

Radiopharmaceutiques

Cck4

Résumé

Le récepteur de la cholécystokinine/gastrine (RCCK2) représente une cible prometteuse pour des applications en médecine nucléaire, que ce soit en diagnostic ou en radiothérapie de certains cancers neuro-endocriniens. En effet, les cancers médullaires de la thyroïde et les cancers du poumon à petites cellules surexpriment le RCCK2 alors que ce récepteur n'est pas présent dans le tissu sain correspondant. L'objectif de nos travaux est d'élaborer de nouveaux analogues de la cholecystokinine (CCK) pour le diagnostic précoce des pathologies cancéreuses citées ci-dessus. La conception de ces agents de diagnostic repose sur la base d'une courte séquence peptidique, ligand fort du récepteur d'intérêt, liée à un motif chélatant d'un radioélément. Deux radioéléments sont utilisés dans le cadre de cette étude : l'indium 111 et le technétium 99m, radioisotopes classiquement utilisés en médecine nucléaire. Différents analogues pour lesquels nous faisons varier séquence peptidique et structure du motif chélatant ont été préparés afin d'accéder à de nouveaux agents de diagnostic plus stables et efficaces. La synthèse de ces nouveaux composés, la détermination de leurs affinités pour le RCCK2, leur radiomarquage, la scintigraphie et la biodistribution sur des souris '' nude '' portant des xénogreffes de tumeurs NIH-3T3-RCCK2E151A ont été effectués. Les composés technétiés n'ont pas permis la visualisation tumorale malgré une affinité de l'ordre du nanomolaire. Deux composés marqués à l'indium ont permis une bonne visualisation de la tumeur et présentent des propriétés intéressantes pour une application en thérapeutique.

The cholecystokinin (CCK)/gastrin receptor (CCK2R) represents a potential target for the diagnosis and internal radiotherapy of neuroendocrine tumors. The CCK2R is overexpressed in 90% of the medullary thyroid cancer (MTC) and 60% in the small cell lung cancer (SCLC) , while it's not or poorly expressed in the corresponding healthy tissues. The aim of this study was to study new radioligands of the CCK2R with optimized properties to target the CCK2R. For this purpose a short peptidic sequence with a high selectivity of CCK2R is conjugated with a chelator of radionuclides. In order to obtain new agents of diegnosis and radiotherapeutics potentially more stable and more efficient we synthesized different analogues with various peptidic sequence CCK, structure of chelator and radionuclides. Synthesis and characterization of these compounds are studies. The stability and affinity of these CCK derivatives were studied in vitro. Then, the radiolabelling with technetium 99m or indium 111 of these compounds have been and evaluated in vivo (scintigrphy and biodistribution) on nude mice bearing a NIH-3T3 tumors expressing a constitutively active mutant of the CCK2R. The technetium compounds have a good affinity in vitro (nanomolar order) for the CCK2R, however in vivo the tumors are not visualized. Two indium compounds have a high potential since they have a good affinity (nanomolar order) for CCK2R and the tumors are visualized. The study of these compounds must be-continued for their therapeutics applications.