Rôle central des Monocytes/macrophages dans la défense anti-infectieuse ; implication de la polarisation M2 et des marqueurs associés Dectine-1, récepteur mannose et interleukine-10

Role of monocytes/macrophages in host defense against infectious diseases, involvement of the polarization and M2 related markers Dectin-1, mannose receptor and interleukin-10

• Auteur / Autrice : Amandine Galès
• Direction : Bernard Pipy, Marie-Denise Linas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et maladies infectieuses
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies infectieuses

Récepteurs

Mannose

Candida albicans

Monocytes

Macrophages

Mots clés libres

Dectine-1

Candida albicans

Macrophages-Monocytes

PPARgamma

Polarisation M2

Diabète de type 2

Virus de l'hépatite C

Maladies infectieuses

Résumé

Les macrophages sont la première ligne de défense de l'organisme et participent à l'orchestration de l'immunité adaptative. Cette population cellulaire issue des monocytes est caractérisée par sa plasticité phénotypique et fonctionnelle en réponse à des signaux du microenvironnement. Actuellement, les macrophages sont classés en différents sous-types compris entre les extrêmes de polarisations M1 et M2 qui peuvent être associés à la persistance ou à la résolution de l'infection. Ce travail de thèse repose sur 3 projets de recherche ayant pour objectif de déterminer les mécanismes qui sous-tendent la réponse des macrophages face au virus de l'hépatite C (VHC) ou face à Candida albicans, in vitro et in vivo. Nous mettons en évidence que les monocytes des patients ayant spontanément éradiqué le VHC ont un profil fonctionnel particulier avec une production d'IL-10 et de TNF-a, après stimulation par la protéine de capside virale Core ou les LPS, plus faible que celle des autres groupes. Notre travail sur les candidoses digestives a porté sur deux modèles, des animaux dont le gène du récepteur lectine Dectine-1 est spécifiquement invalidé dans les phagocytes et un modèle de diabète de type 2 induit par un régime hyperlipidique. Nous avons établi que l'expression de Dectine-1 sur les macrophages est dépendante de PPARgamma. D'autre part, l'utilisation de souris Dectine-1-/- montre clairement que Dectine-1 est indispensable aux fonctions candidicides in vitro et in vivo. Ainsi, l'activation alternative des macrophages par les ligands de PPARgamma permet de réduire significativement une infection à C. Albicans y compris dans un contexte de susceptibilité accrue liée au diabète de type 2.

Macrophages are the first line of host defense and are involved in orchestrating adaptive immunity. Monocytes and Macrophages display a remarkable functional and phenotypic plasticity in response to environmental signals. Currently, macrophages are classified into different sub-types, covering a spectrum of activation on which M1 macrophages represent one extreme and M2 macrophages represent the other. This study is based on 3 research projects aimed at determine the mechanisms underlying the response of macrophages to hepatitis C virus (HCV) or against Candida albicans in vitro and in vivo in a context of type 2 diabetes. As regards the polarization of monocytes of patients infected with HCV, we find that the monocytes of spontaneous clearers have a particular functional profile, with dramatically low productions of IL-10 and TNF-a in response to stimulation with either the HCV Core protein or LPS. Moreover, we studied the susceptibility to C. Albicans gastrointestinal infection on two models, Dectin-1 receptor conditional knockout mice, in which Dectin-1 was selectively disrupted in phagocyte cells and a model of type 2 diabetes induced by fat diet. We first established that the expression of Dectine-1 on macrophages is dependent of PPARgamma. Then, the use of macrophage-specific Dectin-1 deficient mice shows that Dectin-1 is essential both to control C. Albicans infection in vitro and in vivo. Moreover, the alternative activation of macrophages by PPARgamma ligands significantly reduces C. Albicans infection in a context of increased susceptibility related to type 2 diabetes.