Rôle de la sphingosine 1-phosphate lyase dans le développement tumoral et la résistance aux agents chimiothérapeutiques

Role of sphingosine 1-phosphate lyase in cancer development and cell resistance to anticancer treatment

• Auteur / Autrice : Sandra Colié
• Direction : Nathalie Andrieu-Abadie, Thierry Levade
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène BCL-2

Apoptose

Chimiothérapie anticancéreuse

Transduction du signal cellulaire

Sphingolipides

Mots clés libres

Sphingosine 1-phosphate lyase

Cancer

Bcl-2

Apoptosis

Résumé

La sphingosine 1-phosphate (S1P) est un sphingolipide dit ''promoteur de tumeur'' car il possède la capacité de stimuler la prolifération, la migration cellulaire ainsi que les phénomènes d'angiogenèse. Son taux intracellulaire est contrôlé par l'activité de trois enzymes différentes qui assurent sa synthèse et son catabolisme. Parmi elles, la sphingosine 1-phosphate lyase (SPL), codée par le gène Sgpl1, dégrade irréversiblement la S1P et représente la dernière réaction enzymatique du métabolisme des sphingolipides. Afin de définir le rôle de la SPL dans le développement des cancers, nous avons évalué l'impact de son déficit sur la croissance tumorale et la réponse aux agents anticancéreux. A partir de cellules issues de souris déficientes pour la SPL, nous avons mis en évidence que par rapport à des cellules sauvages, le déficit de cette enzyme s'associe à : 1) une résistance des cellules vis-à-vis de l'effet cytotoxique induit par la doxorubicine et l'étoposide. A l'inverse, la surexpression de l'enzyme dans des cellules tumorales se traduit par une sensibilisation de ces dernières aux agents chimiothérapeutiques ; 2) un blocage des voies d'apoptose induites par la doxorubicine. L'activation de facteurs pro-apoptotiques tels que p53 n'est cependant pas impliquée ; 3) une surexpression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL ainsi qu'une activation des MAPKs p44/p42 ; 4) une accumulation intracellulaire de S1P, de céramide, de sphingosine et de glucosylcéramide ainsi qu'une diminution de sphingomyéline; et 5) la transformation cellulaire et à l'apparition de tumeurs chez la souris. Enfin, une analyse transcriptomique réalisée sur diverses lignées de mélanomes humaines cutanés provenant de stades métastatiques ou non nous a permis d'observer que l'expression de la SPL était diminuée dans les cellules tumorales par rapport aux mélanocytes sains. Ces données sont en accord avec le fait que la région du chromosome 10 qui porte le gène codant pour la SPL est fréquemment altérée dans ce type de cancer. En conclusion, en affectant le métabolisme de la S1P, la SPL contribuerait à la résistance des cellules au traitement anti-tumoral et de ce fait favoriserait la progression tumorale. L'ensemble de ces travaux pourraient donc permettre à plus long terme le développement de nouvelles stratégies antitumorales ciblant le métabolisme de la S1P.

Sphingosine 1-phosphate (S1P) is an oncogenic lipid which modulates cell proliferation and migration, as well as angiogenesis. The intracellular concentration of this sphingophospholipid is governed by the activities of three different enzymes that catalyse its synthesis or removal. One of them, sphingosine-1-phosphate lyase (SPL), encoded by the Sgpl1 gene, is responsible for the irreversible degradation of S1P and represents the very last step of sphingolipid metabolism. In order to investigate the role of SPL in cancer development, we evaluated the impact of Sgpl1 deletion on tumor growth and the cell response to anticancer drugs. Using cells from SPL-deficient mice we have shown that, as compared to wild-type (wt) cells, SPL deletion is associated with: i) cell resistance to the cytotoxic effects of doxorubicin and etoposide. Conversely, tumor cells overexpressing the SPL enzyme are more sensitive to chemotherapeutic drugs than control cells; ii) an impairment of apoptotic signaling in response to doxorubicin. Activation of pro-apoptotic factors such as p53 are not involved in this pathway; iii) up-regulation of Bcl-2 and Bcl-xL anti-apoptotic proteins and activation of the p44/p42 MAPK; iv) intracellular accumulation of S1P, ceramide, sphingosine, and glucosylceramide, and a decrease in sphingomyelin; and v) cell transformation and tumor development in Nude mice. Moreover, transcriptomic analysis performed on a series of invasive or metastatic human skin melanoma cell lines revealed that SPL expression is down-regulated in these cells as compared to that of melanocytes derived from healthy individuals. These results are in line with the fact that alterations in chromosome 10q21, where the human SGPL1 gene is located, are common in cancers, including melanoma. Thus, by affecting S1P metabolism, SPL could contribute to cell resistance upon anticancer treatment and favor tumor progression. Our observations could lead to the development of novel antitumor therapies targeting S1P metabolism.