Rôle de LEKTI dans le contrôle de l'inflammation allergique du syndrome de Netherton

Role of LEKTI in controlling allergic inflammation in Netherton syndrome

• Auteur / Autrice : Anaïs Briot
• Direction : Alain Hovnanian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dysplasie pilaire

Dermatoses

Monogènes

Mots clés libres

Maladie monogénique

Barrière cutanée

Syndrome de Netherton

Inflammation

Epiderme

Allergie

Protéases

Résumé

Le syndrome de Netherton (SN, OMIM 256500) est une génodermatose rare et sévère due à des mutations du gène SPINK5 codant l'inhibiteur de protéases LEKTI. LEKTI joue un rôle crucial dans la fonction de barrière cutanée via la régulation de protéases épidermiques dont les kallikréines (KLK) 5 et 7. En absence de LEKTI, l'hyperactivité des kallikréines entraine un détachement anormal de la couche cornée et une perte de la fonction de barrière cutanée. A l'aide de modèles murins et de kératinocytes de patients SN, nous avons démontré que l'épiderme dépourvu de LEKTI avait également la capacité intrinsèque de produire des cytokines pro-Th2, telle que TSLP, suite à l'activation de PAR2 par la KLK5. Les animaux dépourvus à la fois des gènes Spink5 et Par2 nous ont permis de confirmer l'importance de la cascade KLK5-PAR2 dans l'induction des messages pro-allergiques précoces indépendament des stimuli environnementaux et du système immunitaire adaptatif. Cependant, l'inactivation de cette voie ne rétablit pas la fonction de barrière et réverse partiellement le phénotype inflammatoire dans une peau adulte. Ces résultats ainsi que la présence constante de manifestations atopiques chez les patients SN sont en faveur d'un biais de la réponse immune vers une différenciation de type Th2. Ainsi une étude de la polarisation de la réponse lymphocytaire T a été initiée chez ces patients. L'ensemble de ces travaux souligne ainsi l'importance du contrôle des deux versants du SN : le défaut de barrière cutanée et l'induction de signaux pro-allergiques intrinsèque à l'épiderme. De plus, il identifie de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de cette maladie orpheline.

Netherton syndrome (NS, OMIM 256500) is a rare and severe autosomal recessive genodermatosis caused by mutations in SPINK5 gene encoding the protease inhibitor LEKTI. LEKTI play a key role in skin barrier function through the regulation of epidermal proteases, kallikreins (KLK) 5 and 7. In the absence of LEKTI, hyperactive KLK5 and 7 degrade intercorneocyte adhesion molecules leading to abnormal stratum corneum detachment and severe barrier function impairment. Analysis of mouse models and primary keratinocytes from NS, allowed us to demonstrate that LEKTI-deficient epidermis has also the intrinsic capacity to overexpress Th2 polarizing cytokines, such as TSLP, secondary to PAR2 activation by KLK5. Using double knockout mice deficient for Spink5 and Par2, we confirmed the major role of the KLK5-PAR2 pathway in the induction of early pro-inflammatory signaling independently of environmental stimuli and adaptive immune system. However inactivation of this pathway did not improve the skin barrier function and partially reversed cutaneous inflammation in adult skin. These results together with constant atopic manifestations in NS patients suggest that immune response could be biased in favour of a Th2 differentiation. Thus we studied the polarization of peripheral T cells isolated from NS patients. All together, our data emphasize the importance in controlling both sides of the disease: the skin barrier defect and the pro-allergic signals intrinsic of the epidermis. Moreover, we identified new potential therapeutic targets for the treatment of this orphan disease.