Génétique et épigénétique de la sclérose en plaques : susceptibilité et réponse au traitement

Genetics and epigenetics in multiple sclerosis : susceptibility and response to treatment

• Auteur / Autrice : Nicolas Couturier
• Direction : David Brassat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme génétique

Immunogénétique

Génétique

Immunologie

Sclérose en plaques

Mots clés libres

Sclérose en plaques

Polymorphisme

Susceptibilité

Pharmacogénétique

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune démyélinisante du système nerveux central. Bien que sa pathogénie soit encore mal comprise, la communauté scientifique s'accorde à dire que la SEP se développe chez des individus génétiquement susceptibles, qui ont été en contact avec des facteurs environnementaux, qui pourraient modifier les facteurs épigénétiques. Ces derniers seraient impliqués dans deux étapes de la maladie, auxquelles je me suis intéressé pendant ma thèse: (1) la susceptibilité à la maladie et (2) la réponse au traitement. Au cours de ma thèse, un polymorphisme localisé dans le gène TYK2 a été identifié par une étude génétique sur la susceptibilité à la SEP dans la population française. Ce gène, codant pour une tyrosine kinase associée à de nombreux récepteurs aux cytokines telles que l'IFNbeta, l'IL-6, l'IL-10, l'IL-12 et l'IL-23, présente un polymorphisme modifiant sa structure primaire et possiblement son activité enzymatique. Afin de déterminer les conséquences de ce polymorphisme sur la signalisation et la réponse immunitaire, une étude fonctionnelle a été réalisée. Une fois la maladie diagnostiquée, un traitement est proposé aux patients. La composante génétique peut alors influencer la réponse du patient au traitement. L'utilisation de l'IFNbeta apporte un réel progrès dans le traitement de la SEP, mais avec l'apparition de nouveaux traitements il devient impératif d'avancer vers une approche thérapeutique personnalisée. Une analyse préliminaire a révélé que plusieurs polymorphismes présents dans la séquence du gène OAS1 et du gène TRAIL pourraient influencer la réponse des patients atteints de SEP à cette molécule.

Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system. It is widely believed to occur in genetically susceptible individuals after exposure to undefined environmental factors that influence epigenetic factors. These factors may act at two different levels: (1) on the susceptibility to develop MS and (2) on response to MS treatment Genetic association studies identified rs34536443polymorphism in TYK2 gene associated with MS susceptibility, and we confirmed this association in the French population. Rs34536443 polymorphism localizes in the exon 21 of TYK2 gene, and codes either a proline (major allele) or an alanine at position 1104, in the tyrosine kinase. A functional consequence of this polymorphism could be to alter kinase function of this protein. Moreover, TYK2 deficiency revealed an important role in immunity and in lymphocyte differentiation. Given these data, we investigated the potential functional consequences of the rs34536443 polymorphism on TYK2 activation, and in lymphocyte polarization. After MS development, genetic factors may influence patient response to treatment. IFN? was the first therapy proposed with a demonstrated efficacy in MS. With the development of new drugs, it will be of importance to personalise medicine. Hence, exploring the degree of variability in candidate genes for direct association with treatment response represents a promising approach to improve the overall efficacy of the treatment. In a preliminary study, significant associations with OAS1 and TRAIL polymorphisms were found suggesting that genetic variants in these two genes may be of clinical interest in MS as predictors of the efficacy to IFN? therapy.