Mécanismes anti-angiogéniques du récepteur de la somatostatine SST2, dans le cancer du pancréas : implication de la thrombospondine-1 et du TGF-beta

Mechanisms for somatostatin receptor sst2 mediated inhibition of angiogenesis in pancreatic cancer : implication of thrombospondine-1 and TGF-beta1 (Transforming growth factor -ß1)

• Auteur / Autrice : Hanane Laklai
• Direction : Christiane Susini, Corinne Bousquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de croissance transformants bêta

Antiangiogéniques

Somatostatine

Cellules acineuses du pancréas

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Somatostatine

Sst2

Angiogenèse

Résumé

L'expression du récepteur de somatostatine sst2, un médiateur critique de l'effet antiprolifératif de la somatostatine, est perdue dans la plupart des adénocarcinomes pancréatiques humains. Lorsqu'il est réexprimé dans les cellules cancéreuses pancréatiques, sst2 agit comme un suppresseur de tumeur en inhibant la croissance et l'angiogenèse tumorale. L'objectif de ma thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l'effet anti-angiogénique du récepteur sst2. Nous avons identifié la protéine anti-angiogénique TSP-1 comme cible de sst2 dont l'expression est augmentée dans les cellules cancéreuses pancréatiques exprimant sst2. Nos résultats ont mis en évidence le rôle critique de la TSP-1 dans l'effet anti-tumoral et anti-angiogénique du récepteur sst2, notamment in vivo sur le modèle de la CAM. TSP-1, exerce un effet anti-angiogénique direct sur les cellules endothéliales environnantes en induisant leur apoptose, et indirect en séquestrant et en inhibant ainsi l'action du VEGF, un facteur angiogénique sécrété par la tumeur pancréatique. D'autre part, nous avons démontré, sur des coupes de cancers humains (tissue microarrays), que sst2 et TSP-1 joueraient un rôle de rétrocontrôle négatif freinant la carcinogenèse pancréatique. Un autre mécanisme sous-jacent à l'effet anti-angiogénique de sst2 implique l'inhibition par ce récepteur de l'activation du facteur pro-angiogénique TGF-beta1 (Transforming growth factor -ß1) dans les cellules BxPC-3. Ce mécanisme implique l'inhibition, par sst2, de l'expression de la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), qui est une protéase impliquée dans le clivage de la forme latente du TGF-beta1 en une forme active.

Somatostatin receptor sst2 behaves as a tumor suppressor when expressed and stimulated by its ligand somatostatin in pancreatic cancer cells. Re-introducing sst2 into the human pancreatic cancer cells results in a decrease of tumor progression and angiogenesis. However, the intracellular mechanisms responsible for sst2-dependent inhibition of tumor angiogenesis are unknown. We first showed that sst2 up-regulates the expression of the secreted angio-inhibitory factor thrombospondin-1 (TSP-1) in pancreatic cancer cells. The chick chorioallantoic membrane was used as an experimental in vivo model to demonstrate that TSP-1 is a critical effector of sst2 inhibitory role on neoangiogenesis and oncogenesis induced by pancreatic cancer cells. TSP-1 inhibited tumor cell-induced neoangiogenesis by inducing endothelial cell apoptosis and by directly sequestering the proangiogenic factor VEGF, and subsequently inactivating its angiogenic action on endothelial cells. Using human pancreatic tissue-microarrays, we have shown An up-regulation of both sst2 and TSP-1 tumor suppressors in precancerous lesions which may function as an early negative feedback to restrain pancreatic carcinogenesis. As an alternative mechanism underlying sst2 angio-inhibitory activity, we also showed that this receptor decreases the activation of the pro-angiogenic factor TGF-beta1 secreted by BxPC-3 cells. Sst2 blocks TGF-ß1 activation by down-regulating the expression of the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), a protease which cleaves and activates the secreted latent form of TGF-beta1 in an active form.