Rôle cardioprotecteur de l'insuline dans l'intoxication aiguë à la digoxine : étude in vivo et mécanisme d'action cellulaire

The cardio protective role of insulin on acute digoxin toxicity : In vivo studies and cellular mechanism of action

• Auteur / Autrice : Rachid Oubaassine
• Direction : Laurence Kessler, Nelly Frossard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes, populations, interactions
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pompe à sodium

Toxicologie

Digoxine

Effets des médicaments

Coeur

Insuline

Intoxication aiguë

Résumé

Le rapport d’une observation clinique d’une patiente admise en réanimation après auto-injection d’insuline et de digoxine, chez qui la correction de l’hypoglycémie a permis une évolution favorable sans complication, nous a amené à suggérer le rôle bénéfique d’une perfusion d’insuline-glucose lors d’une intoxication aiguë à la digoxine. Bien que l’utilisation de l’insuline dans la prise en charge de pathologies cardiaques graves soit évoquée dans la littérature, à ce jour aucune étude expérimentale n’a évalué l’effet d’une perfusion d’insuline-glucose lors d’une intoxication aiguë à la digoxine. Ainsi, au cours de ce travail, nous nous sommes d’abord intéressés à la mise en évidence de l’effet cardioprotecteur de l’insuline-glucose lors de cette intoxication chez le rat, puis à l’identification des mécanismes d’actions aux niveaux cellulaires. L’étude de l’effet d’un clamp euglycémique/hyperinsulinique, en pré- et post-traitement d’une intoxication aiguë à la digoxine chez le rat, a permis d’en observer l’effet protecteur. Il s’agissait d’une augmentation de la durée de survie ainsi qu’un retard dans l’apparition des troubles du rythme à l’origine du décès. Les études cellulaires réalisées sur la pompe isolée et sur les cardiomyocytes de rats ont permis de confirmer le rôle cardioprotecteur obtenu in vivo. L’insuline prévenait l’entrée en apoptose induite par la digoxine et l’étude des interactions moléculaires a montré que cet effet s’exerce par une action directe sur la pompe Na,K-ATPase en se liant aux sous-unités a et b de l’enzyme. Ces données ouvrent la voie vers de nouvelles actions possibles de l’insuline dans la cardioprotection face à des agents arythmogènes.

The case report of a patient admitted in intensive medical care after self-injecting insulin and digoxin, in which intravenous infusion of glucose has not induced cardiac repercussion, led us to raise the hypothesis that insulin may have a cardio-protective effect in case of digoxin toxicity. Although the use of insulin in the management of serious heart diseases is based on several articles, none study has evaluated the effect of glucose-insulin infusion in acute digoxin toxicity. Thus in this work we were interested in highlighting the cardioprotective effect of insulin-glucose against such toxicity in rats and in identifing cellular mechanism of action. The study of the effect of glucose-insulin infusion on hyperinsulinemic-euglycemic clamp, pre-and post-treatment of acute digoxin toxicity in rats, allowed showing protective effect. There were an improved survival and a delayed onset of arrhythmias cause of death. The study on cellular isolated pump and on rat’s cardiomyocytes has proved the cardioprotective effect observed in the in vivo study. Insulin prevented onset of way of apoptosis induced by digoxin in cells. Also the study of molecular interactions has shown that this effect is exerted by direct interaction of insulin on the Na, K-ATPase though binding to α and β subunits of this enzyme. These results open the way for a new prospective action of cardioprotection for insulin against arrhythmic agents.