Etude de la réponse immunitaire au cours de la toxoplasmose oculaire chez l'homme et dans un modèle murin

Study of immune responses during ocular toxoplasmosis in humans and in a murine model

• Auteur / Autrice : Ibtissem Lahmar
• Direction : Ermanno Candolfi, Hamouda Babba
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et biotechnologies
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Monastir - Tunisie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Humeur aqueuse

Toxoplasmose

Oeil -- Maladies

Toxoplasma gondii

Résumé

L’exploration de la nature de la réponse immunitaire (RI) produite lors d’une toxoplasmose oculaire (TO) permet d’envisager d’autres interventions thérapeutiques anti-inflammatoires plus ciblées. Notre objectif est d’étudier la nature de la RI au cours d’une TO humaine et dans un modèle murin. Nous avons utilisé une nouvelle technique d’immunodétection multiplexe pour le dosage de 17 médiateurs immuns dans l’humeur aqueuse des patients atteints de TO. Nos résultats ont montré que le profil cytokinique caractéristique de la TO est de type Th1 et Th17 prédominante. De plus, nous avons montré que l’IL-5 et l’IL-12 sont spécifiques à la TO. Nous avons développé en parallèle un modèle d’infection néonatale (J7/sous-cutanée) et de réinfection qui simule le phénomène de réactivation chez l’homme. Nous avons déterminé le taux d’expression de certains gènes codant pour les facteurs de transcriptions essentiels pour la différenciation des cellules CD4+ en cellules Th1, Th2, Th17 et Trég. Les résultats innovants apportés par ce travail, nous ont permis de proposer un mécanisme de réponse immunitaire au cours de l’infection avec un rôle protecteur de la réponse cellulaire Trég inhibant les cellules Th17 via une sécrétion accrue d’IL-27 et de TGF-β. En comparant ces résultats par rapport à celle chez l’homme, nous pourrons suggérer que l’IL-17 pourrait être un marqueur d’inflammation au cours d’une TO. Ces notions ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques par l’injection intraoculaire de cytokines recombinantes, d’anticorps anti-cytokines, agissant spécifiquement en stimulant ou en inhibant certaines voies de régulation immunitaire impliquées lors d’une TO.

The exploration of immune response (IR) patterns in ocular toxoplasmosis (OT) will provide guidance for new anti-inflammatory therapeutic interventions. This study aims to investigate the IR characteristics in humans and in a murine neonatal infection model of OT. A novel multiplex analysis technique was used to measure the levels of 17 immune mediators in the aqueous humors collected from OT patients. Our results showed that the IR in OT is characterized by Th1 and Th17 profiles. Moreover, we showed that IL-5 and IL-12 are specific to OT. Additionally, two murine models were established: (i) neonatal infection by subcutaneous inoculation, (ii) reinfection by intraocular injection which simulates the reactivation observed in humans. We determined the expression of certain genes coding for the essential factors of transcriptions for the differentiation of CD4+cells in Th1, Th2, Th17 and T reg. The innovative results produced by this work enabled us to propose a mechanism of IR during the infection with a protective role of the T regulatory cells inhibiting the Th17 cells via an increased secretion of IL-27 and TGF-β. By comparing these results with human data, we are able to suggest IL-17 as a marker of inflammation during OT. These concepts open new therapeutic prospects by intraocular injection of recombinant cytokines, as well as anti-cytokines antibody, acting specifically to limit parasite proliferation while inhibiting certain immune responses implied in tissue distruction during TO.