Étude des propriétés anti-cancéreuses des Lupulones, micro constituants spécifiques du houblon : aspects cellulaires et physiologiques

Anticarcinogenic properties of lupulone, a bitter acid of hops : Cellular and physiopathological aspects

• Auteur / Autrice : Virginie Lamy
• Direction : Francis Raul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Côlon

Anticancéreux

Houblon

Résumé

Le cancer colorectal est le deuxième cancer en termes de morbidité après celui du poumon tous sexes confondus. Les acides amers du houblon, les humulones et les lupulones, sont présents dans les glandes de lupulines de la plante. Les humulones possèdent des propriétés chimiopréventives alors que les propriétés biologiques des lupulones sont peu connues. Nous avons étudié les mécanismes d’induction de la mort cellulaire par les lupulones au niveau des cellules cancéreuses coliques humaines SW480 et SW620 ainsi que leurs éventuelles propriétés anti-cancéreuses au niveau d’un modèle de cancérogenèse colorectale expérimentale chez le rat. Pour les cellules SW480, sensibles au ligand TRAIL, les lupulones activent les récepteurs de mort à TRAIL, DR4 et DR5, initiant les voies extrinsèque et intrinsèque conduisant à l’apoptose. De plus, les cellules activent une réponse de survie cellulaire par la voie ERK et par la p53. A l’opposé, pour les cellules métastatiques SW620, résistantes à TRAIL, les lupulones inhibent cette résistance en activant principalement la voie MAPK, p38, induisant l’activation de DR4 et DR5, initiant la voie extrinsèque et donc l’apoptose. P38 active la p53, qui va maintenir la réponse apoptotique. Les cellules SW620 activent également NF-kappaB, pouvant expliquer la stabilisation de la mitochondrie. Pour le modèle pré-clinique chez le rat, les lupulones (0,8 ou 4 mg/kg) induisent une diminution du nombre de polypes intermédiaires de même que du nombre de tumeurs primaires. Les lupulones présentent d’intéressantes propriétés anti-cancéreuses traduisant son haut potentiel comme agent chimiopréventif contre le cancer colorectal.

Colorectal cancer is the third most predominant cause of cancer-related death. The bitter acids of hops are divided into two main categories, humulone or alpha-acid and lupulone or beta-acid. To date various potent biological properties have been reported for humulones while no information were available on the biological properties of lupulone. Here, we aimed to compare death signalling pathways triggered by lupulone in the human colon adenocarcinoma SW480 cells and in their derived-metastatic SW620 cells as well as to assess their chemopreventive effects in a preclinical model of colon carcinogenesis in rats. In the TRAIL-sensitive SW480 cells, lupulone activated TRAIL death receptors DR4 and DR5, initiating extrinsic and intrinsic apoptotic pathways. The SW480 cells activate the ERK and mutated-p53 pathways, inducing the activation of cancer cell survival mechanisms. In TRAIL-resistant metastatic SW620 cells, lupulone restored the sensibility of these cells to TRAIL ligand and activated mainly the p38 pathway, inducing the activation of DR4 and DR5 and the extrinsic apoptotic pathway. In these cells the p38 pathway activated mutated-p53, which played a pro-apoptotic role. The SW620 cells showed an activation of the NF-kappaB factor, which might cause mitochondrial stabilization. In the preclinical model of colon carcinogenesis in rats, lupulone (0,4 or 8 mg/kg body weight) administered in the drinking water was able to cause a drastic diminution in the number of preneoplastic lesions (aberrant cryot foci) and in the number of primary tumors. Lupulone appears to be a promising chemopreventive/therapeutic agent with potent anti-tumoral properties on colorectal cancer.