L' intégrine α5β1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie

α5β1 integrin in human gliomasintégrine α5β1 dans les gliomes humains : A therapeutic target and an actor of chemoresistance

• Auteur / Autrice : Anne Maglott-Roth
• Direction : Monique Dontenwill
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Glioblastome

Gliomes

Intégrines

Résumé

Les intégrines, protéines transmembranaires de la famille des molécules d’adhérence cellulaire, participent à de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. L’implication des intégrines à différents stades de la tumorigenèse a été montrée dans de nombreux cancers et les positionne comme des cibles thérapeutiques intéressantes. Les tumeurs cérébrales constituent des tumeurs particulièrement agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Nous proposons une nouvelle cible thérapeutique pour les glioblastomes : l’intégrine α5β1. En effet, des données récentes de la littérature indiquent que cette intégrine est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral, qu’elle est au centre d’un réseau fonctionnel dans les glioblastomes et participe à la formation de nouveaux vaisseaux. Ainsi les objectifs de mon travail de thèse ont consisté en (1) la caractérisation du rôle de l’intégrine α5β1 dans les glioblastomes, (2) la démonstration de son intérêt en tant que cible thérapeutique et (3) son implication dans les phénomènes de résistance. Les résultats obtenus montrent que la modulation du taux d’expression de l’intégrine α5β1 dans des lignées de glioblastomes humains (A172, U87MG et U373) modifie les paramètres cellulaires en relation avec leur agressivité (prolifération, clonogénicité). Le niveau d’expression de la sous-unité α5 et la tumorigénicité ne sont pas corrélés de manière identique dans les trois lignées étudiées. La répression de la sous-unité α5 dans les cellules U87MG ou sa sur-expression dans les cellules U373 entraîne une induction de sénescence prématurée. L’intégrine α5β1 est fortement impliquée dans l’agressivité des glioblastomes. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 sont définis comme des molécules capables d’inhiber l’adhérence cellulaire à la fibronectine. Ces molécules sont également capables d’inhiber la prolifération et la clonogénicité indépendamment de leur effet sur l’adhérence. Les effets de ces antagonistes sur la tumorigénicité augmentent avec le taux d’intégrine α5β1. Les antagonistes de l’intégrine α5β1 présentent une activité anti-tumorale. La réponse cellulaire aux agents chimiothérapeutiques est modulée par le taux d’expression de l’intégrine α5β1 ou son état d’activation. L'application d’un antagoniste de l’intégrine α5β1 régule la balance sénescence/apoptose en réponse à l’ellipticine. Cette régulation passe par la modulation de l’activation de la protéine p53 et de ses gènes cibles. L’intégrine α5β1 se positionne comme un acteur de la chimiorésistance dans les glioblastomes humains. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un rôle primordial de l’intégrine α5β1 dans la tumorigénicité des cellules mais également dans la résistance à une chimiothérapie des glioblastomes humains. La relation entre l’intégrine α5β1 et la protéine p53 ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de tumeurs cérébrales selon leur taux d’expression d’intégrine et le statut de la protéine p53.

Integrins are transmembrane proteins, part of cell adhesion molecules involved in various physiologic and pathophysiological processes. Their implications in differents stages contributing to tumorigenesis is described in many types of cancer and make them interesting therapeutic targets. Malignant brain tumors are considered among the most aggressive cancers due to their poor responsiveness to classical therapies. We propose α5β1 integrin as a target in the treatment of cerebral tumors. Recent works described a functional network in glioblastoma in which α5β1 integrin play a central role. This integrin is overexpressed in brain tumors relatively to their grading and in newly formed blood vessels. Therefore aims of my study were (1) to characterize the role of α5β1 integrin in glioblastomas, (2) to demonstrate its use as a therapeutic target and (3) to describe its implication in the mechanism of chemoresistance. Our results showed that modulating α5β1 integrin level in glioblastomas has some consequences in cellular parameters relative to tumoral aggressivity (proliferation, clonogenicity). α5 subunit expression and tumorigenicity are not correlated in the same way in the three cell lines studied. α5 repression in U87MG cells and overexpression in U373 cells lead to the induction of premature senescence. α5β1 integrin is highly involved in glioblastomas aggressiveness. α5β1 integrin antagonists are molecules inhibiting cell adhesion to fibronectin. These molecules are able to inhibit proliferation and clonogenicity independently to their effect on cell adhesion. Effects of these antagonists on tumorigenicity increase with α5β1 integrin level. α5β1 integrin antagonists have some anti-tumoral activities. Cell response to chemotherapeutics agents is modulated by α5β1 integrin level and activation state. Treatment with integrin antagonists regulates the balance between senescence and apoptosis in response to ellipticine. This regulation involves modulation of p53 activation and target genes. α5β1 integrin can be considered as an actor of the chemoresistance of human gliomas. Informations obtained here attribute a crucial role for α5β1 integrin in tumorigenicity and control of chemosensitivity of glioblastomas. The relation between α5β1 integrin level and p53 will help to develop new therapeutic strategies for brain tumors according to their α5β1 integrin level and p53 status.