Mécanismes de l'anorexie au cours de l'inflammation intestinale : le rôle des autoanticorps dirigés contre l'α-MSH dans la régulation de l'appétit

• Auteur / Autrice : Maria Hamze Sinno
• Direction : Sergueï Fetissov, Pierre Déchelotte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire. Physiopathologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alpha-MSH

Entérite

Autoimmunité

Troubles du comportement alimentaire

Résumé

La régulation de la prise alimentaire et le maintien de l'homéostasie énergétique fait intervenir des interactions entre les organes périphériques et le système nerveux central. Des autoanticorps dirigés contre les peptides régulateurs de l'appétit ont récemment été identifiés chez des patientes souffrant de Troubles du Comportement Alimentaire (TCA). Ceci suggère qu'ils pourraient être impliqués dans l'anorexie associée à l'inflammation intestinale. Dans ce projet, nous avons étudie les propriétés physiologiques et/ou pathologiques, et l'origine potentielle des autoanticorps dirigés contre les neuropeptides. Dans une première partie, nous avons identifié des autoanticorps dirigés contre 14 peptides régulateurs de l'appétit dans le sérum de sujets sains. Nous avons retrouvé des séquences homologues entre ces peptides et certains micro-organismes commensaux et pathogènes provenant de la microflore intestinale. Ces résultats nous ont permis de conclure sur deux points ; premièrement, les autoanticarps dirigés contre les neuropeptides représenteraient un phénomène physiologique et deuxièmement La microflore intestinale pourrait modifier sélectivement la production de ces autoanticorps par le principe du mimétisme moléculaire. Dans une seconde partie, nous avons étudié l'effet du stress sur les propriétés ph-vsiologiques des autoanticorps dirigés contre le neuropeptide anorexigène, l'a-melanocyte-stimulating hormone (α­MSH), dans un modèle expérimental chez le rat. Nous avons mis en évidence que le stress etar accompagné d'une augmentation de l'affinité de ces autoanticorps, modifiant leur fonction d''agonzste (transporteur du peptide) en antagoniste (bloqueur du peptide). Ces résultats nous ont permis d'établir que les autoanticorps dirigés contre l'α-MSH seraient impliqués de façon physiologique dans la régulation de la prise alimentaire, dans l'anxiété, et que la maturation de l'affinité de ces autoanticorps participe aux mécanismes moléculaires d'adaptation au stress. Finalement, dans la troisième partie, nous avons étudié les mécanismes de l'anorexie dans uc modèle d'inflammation intestinale induite par un agent anticancéreux, le méthotrexate. Nous avons mis en évidence que cette anorexie se déroule en deux phases : une aiguë et une chronique, impliquant toutes deux des mécanismes distincts. Dans la phase aiguë, au cours de l'inflammation intestinale­l'anorexie pourrait être liée à l'activation des neurones satiétogénes par l'action directe sur le cerveau du méthotrexate et/ou des médiateurs proinflammatoires issus de l'inflammation intestinale. Apres la disparition de l'inflammation intestinale, dans la phase chronique de l'anorexie, nous avons mis en évidence une augmentation des taux sériques des autoanticorps libres dirigés contre l'α-MSH Cette augmentation des autoanticorps libres était différente de l'augmentation des autoanticorps totaux observée dans l'étude précédente au cours du stress moyen chronique. Elle suggère que la production accrue des autoanticorps libres à faible affinité dirigés contre l'α-MSH pourrait être responsable de l'anorexie chronique. En s'appuyant sur les résultats de la première étude qui postule sur le rôle de la microflore intestinale dans la production des autoanticorps dirigés contre les neuropeptides nous proposons que l'inflammation intestinale induite par le méthotrexate puisse être un facteur causal dans l'apparition des autoanticorps libres contre l'α-MSH dans ce modèle animal d'anorexie. L'ensemble de ces travaux montre que les autoanticorps dirigés contre les neuropeptides représentent un nouveau lien important entre l'intestin et le cerveau dans la régulation de la prise alimentaire.