Influence des peptides d'élastine sur l'apoptose des fibroblastes dermiques humains de sujets jeunes, matures et âgés

Influence of elastin peptides on human skin fibroblast apoptosis from young, mature and old subjects

• Auteur / Autrice : Benoît Cantarelli
• Direction : Laurent Debelle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Céramides

Élastine

Vieillissement

Apoptose

Fibroblastes

Mots clés libres

Fibroblastes dermiques humains, Peptides d'élastine, Survie cellulaire, Récepteur de l'élastine

Résumé

L'élastine est un composé essentiel de la matrice extracellulaire. L'érosion mécanique ou la dégradation enzymatique de cette molécule produit des oligopeptides appelés peptides d’élastine (PE) qui peuvent induire des activités biologiques. Quand les fibroblastes dermiques humains (FDH) sont stimulés par les PE, une activation d'une protéine pro-survie, la PI3K/p110gamma, est observée. Les céramides sont des molécules produites au cours du vieillissement et quand les FDH sont traités avec des céramides ils entrent en apoptose. Par contre, quand les PE sont présents ce phénomène est réduit. L'analyse des voies de signalisation a démontré l'implication de la PI3K/p110gamma et suite à un traitement aux PE, la protéine anti-apoptotique Akt est phosphorylée conduisant à sa complète activation. Cela entraine l’inhibition de plusieurs protéines pro-apoptotiques: la protéine Bad, le facteur de transcription Foxo3a et la caspase-9. Comme les PE s’accumulent avec l’âge, nos résultats indiquent qu'ils peuvent empêcher l'apoptose cellulaire et promouvoir la sénescence cellulaire, ce qui contribue au vieillissement tissulaire. De plus, les PE sont moins efficaces quand les cellules sont âgées. Ce phénomène est appelé ''découplage du récepteur'' car le récepteur est déconnecté de ses voies de signalisation. L'explication la plus simple serait que le récepteur est moins exprimé avec l'âge. Nous avons étudié son expression chez des FDH de patients jeunes et agés. Les résultats obtenus suggèrent fortement que le découplage du récepteur ne peut pas être expliqué par une modification de son niveau d’expression. Le récepteur est encore présent mais il n’est plus actif

Elastin is an essential component of the extracellular matrix. Mechanical fatigue or enzymatic degradation of this molecule produce oligopeptides called elastin peptides (EP) which can exhibit biological activities. When human skin fibroblasts (HSF) are stimulated with EP, a activation of the pro-survival PI3K/p110gamma is observed. Ceramides are molecules produced during aging and when HSF are treated with ceramide they enter apoptosis. On the other side, when EP are present this phenomenon is reduced. Signalling pathways analysis demonstrated the involvement of the PI3K/110gamma. Following EP treatment, the anti-apoptotic protein Akt is phosphorylated resulting in its full activation. This leads to inhibition of several pro-apoptotic proteins: the Bad protein, the transcription factor Foxo3a and caspase-9. As EP accumulate with ageing, our results indicate that EP could prevent cellular apoptosis, and promote cellular senescence thereby contributing to tissular ageing. Furthermore, EP are less efficient when cells are aged. This phenomenon is termed “receptor uncoupling” because the receptor is disconnected from its signalling pathways. As the simplest explanation is that the receptor is less expressed with age, we analyse expression in HSF of young and old patients. The results strongly suggests that the uncoupling of the receptor cannot be explained by a modification of its expression level. The receptor is still present but it is no more efficient