Mise au point et validation d'un modèle cellulaire exprimant de façon stable le canal KCNQ1-KCNE1 : implication du courant Iks dans les mécanismes pro-arythmiques cardiaques

Development and validation of a cell model stably express the KCNQ1-KCNE1 channel, involvement of Iks current in the cardiac pro-arrhythmic mechanisms

• Auteur / Autrice : Hamid Moha Ou Maati
• Direction : Patrick Bois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Poitiers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électrophysiologie

Arythmie

Canaux potassiques

Syndrome du QT long congénital

Torsade de pointes

Résumé

Les courants IKr et IKs jouent un rôle fondamental dans le contrôle de la phase de repolarisation du potentiel d'action cardiaque chez de nombreuses espèces. Une prolongation excessive de la durée de la repolarisation constitue un mécanisme proarythmique, pouvant générer des torsades de pointe aboutissant à la mort subite du patient par fibrillation ventriculaire. Il est clairement montré aujourd'hui que les molécules de toutes classes pharmacologiques, peuvent générer ces troubles du rythme par inhibition de la composante IKr. Ceci a conduit à la naissance de la pharmacologie de sécurité, qui évalue en phase pré clinique, les effets de toutes molécules sur la repolarisation cardiaque et plus particulièrement sur le courant potassique IKr. Ces évaluations ne concernent pas le courant IKs, qui néanmoins, joue un rôle important dans la régulation de la durée du potentiel d'action. Partant de ces données, l'objectif de notre étude a été la mise en place d'un modèle cellulaire exprimant de façon stable le canal KCNQ1 / KCNE1 responsable du courant IKs. Les résultats publiés dans le British Journal of Pharmacology montrant la prolongation de l'intervalle QT de l’électrocardiogramme par un agent anticancéreux inhibant le courant IKs, la doxorubicine, justifie l’intérêt de ce modèle. Dans la dernière partie de notre étude, nous avons étudiés les conséquences d’une inhibition du courant IKs sur la réserve de repolarisation, en présence du courant sodique lent (INaL), présent dans des situations pathologiques telles que le syndrome du QT long de type 3 ou les périodes post infarctus, au cours desquelles la durée de la repolarisation est allongée.

IKr and IKs currents play a fundamental role in the cardiac repolarization phase of the action potential in many species. An excessive prolongation of repolarization is considered as proarrhythmic mechanism which may cause torsades de pointes leading to sudden death. Many pharmacological molecules can induce these arrhythmias by IKr inhibition. This has led to the emergence of safety pharmacology that consists to evaluate (in pre-clinical studies) the effects of all drugs on cardiac repolarization, particularly on the potassium current IKr and on the QT interval of electrocardiogram. Although the IKs current plays an important role in the regulation of the action potential duration these evaluations do not concern this current. Based on these data, the objective of the present study was to develop a cellular model stably expressing the KCNQ1 / KCNE1 channels which responsible for the IKs current. The interest of this cell model is shown by the results published in the “British Journal of Pharmacology”. In this paper, we show a prolongation of the QT interval, by inhibition of the IKs current, by an anticancer agent, doxorubicin. In the last part, we showed the role of IKs in repolarisation reserve when action potential is prolonged by INaL increase as observed in LQT3 syndrome or in post-infarct period.