Contribution à l'étude des facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité aux troubles bipolaires : études du trouble bipolaire à début précoce et des traumatismes affectifs de l’enfance

Contribution to the identification of genetic and environmental susceptibility factors to bipolar disorders : early-onset subtype and childhood traumatic events studies

• Auteur / Autrice : Bruno Etain
• Direction : Marion Leboyer, Frank Bellivier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie humaine
• Date : Soutenance le 23/11/2009
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : Josué Feingold
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marion Leboyer, Frank Bellivier, Josué Feingold, Marie-Christine Mouren-Siméoni, Frédéric Rouillon, Guy S. Goodwin-Gill
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Christine Mouren-Siméoni, Frédéric Rouillon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de risque

Troubles bipolaires

Mots clés libres

Trouble bipolaire

Début précoce

Susceptibilité

Génétique

Étude de liaison

Étude d'association

Environnement

Facteur de stress précoce

Abus émotionnel

Bipolar disorder

Early onset

Susceptibility

Genetics

Linkage study

Association study

Environment

Early stressor

Emotional abuse

Résumé

Les troubles bipolaires (TB) sont des maladies psychiatriques dont le déterminisme complexe fait intervenir des facteurs génétiques et environnementaux de susceptibilité. Les efforts d’identification des facteurs génétiques ont produit des résultats discordants et les facteurs environnementaux restent mal connus. Notre équipe a contribué à identifier une forme à début précoce des TB (TB-DP), son caractère fortement familial en faisant un candidat pour faciliter l’identification de gènes de susceptibilité. Ainsi, nous avons réalisé un criblage systématique du génome dans le TB-DP suggérant une liaison avec les régions chromosomiques 2p21, 2q14, 3p14, 5q33, 7q36, 10q23, 16q23 et 20p12. Nous avons montré des associations entre le TB-DP et le gène SNAP25 (rôle dans les mécanismes d’exocytose, région 20p12) et entre les TB et le gène codant l’ASMT (rôle dans la synthèse de la mélatonine). Enfin, une étude d’association pangénomique suggère une association entre le TB-DP et deux gènes de la voie du phosphatidyl-inositol (PLEKHA5 et PLCXD3). Concernant les facteurs environnementaux, les traumatismes affectifs subis dans l’enfance (principalement les abus émotionnels) sont associés aux TB, influencent deux dimensions constitutives des TB (labilité affective et intensité des affects) et interagissent avec le 5HTTLPR pour moduler l’âge de début des troubles. Ces travaux illustrent la pertinence de se focaliser sur le TB-DP pour identifier des gènes de susceptibilité, la nécessité d’explorer plus finement les facteurs environnementaux (notamment les stress précoces) et de considérer les interactions gène-environnement afin de mieux appréhender le déterminisme complexe des TB

Bipolar disorders (BD) are psychiatric diseases with a complex determinism in which genetic and environmental susceptibility factors are involved. Attempts to identify genetic factors have produced conflicting results and environmental factors remain unknown. Early-onset bipolar disorder (EO-BD) is a clinical entity that is characterized by a strong familial aggregation ; a specific focus on this subtype might facilitate the identification of susceptibility genes. A genome-wide scan in EO-BD has suggested eight regions of linkage (chromosomal regions 2p21, 2q14, 3p14, 5q33, 7q36, 10q23, 16q23 and 20p12). We have demonstrated an association between EO-BD and the SNAP25 gene (located at 20p12 and involved in exocytosis). We have demonstrated an association between BD and the ASMT gene (involved in the synthesis of melatonin). Finally, a genome-wide association study has suggested the involvement of two phosphatidyl-inositol pathway related genes in the susceptibility to EO-BD (PLEKHA5 et PLCXD3). Concerning environmental susceptibility factors, childhood affective traumatic events (mainly emotional abuse) are associated with BD, might influence two core dimensions of BD (affective lability and affect intensity) and might interact with the serotonin transporter genelinked polymorphic region to modulate the age of onset of the disorder. These studies illustrate the relevance of focusing on the early onset subgroup of the disease to identify susceptibility genes, the need to further explore early stressors as environmental factors associated with BD and to investigate the complex relationships between these two kinds of susceptibility factors