Vaccination anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde

Anti-TNF vaccination in Rheumatoid Arthritis

• Auteur / Autrice : Laure Delavallée
• Direction : Marie-Christophe Boissier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytokines

Immunothérapie

Souris transgéniques

Polyarthrite rhumatoïde

TNF (cytokines)

Vaccination

Résumé

La Polyarthrite Rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent, conséquence d’une inflammation chronique articulaire accompagnée d’une destruction tissulaire. Bien que son étiologie précise ne soit pas connue, il est admis un rôle majeur du déséquilibre de la balance cytokinique dans sa pathogenèse. Ainsi, l’amélioration des connaissances des mécanismes physiopathologiques de la PR a permis le développement d’immunothérapies ciblant les cytokines pro-inflammatoires, et notamment le TNF-α (anticorps monoclonaux, récepteur soluble). Ces traitements ciblés anti-TNF ont démontré leur grande efficacité dans la PR. Cependant, l’absence de réponse ou l’échappement secondaire de certains patients à ces traitements laisse l’opportunité de développer des stratégies alternative pour bloquer cette cytokine. L’objectif principal de nos travaux de recherche a consisté à démontrer le concept de la vaccination anti-TNF (TNF-K) dans le traitement d’une polyarthrite expérimentale, d’évaluer son degré d’efficacité ainsi que de déterminer expérimentalement le ratio bénéfice/risque d’une telle stratégie. Nous avons montré l’efficacité clinique d’un traitement par TNF-K dans un modèle de polyarthrite expérimentale. Nous montrons que les taux d’anticorps anti-TNF ont une évolution « en cloche » dans le temps. Nous montrons que le blocage du TNF-α est suffisant pour observer les effets escomptés mais laissent une production résiduelle de cytokine active. Nous apportons des arguments en faveur d’une réponse T anti-TNF-K dirigée contre la KLH et non le TNF-α, et de l’incapacité du TNF-α seul à générer la réascension tardive des anticorps chez les souris vaccinées. L’ensemble de ces résultats décrit un profil immunologique favorable au TNF-K en terme de rapport bénéfice/risque. En outre, nous rapportons l’évolution des arthrites sur un an de souris transgéniques pour le hTNF-α jamais signalée dans la littérature.

Rheumatoid Arthritis (RA) is the most frequent inflammatory rheumatism, consequence of chronic articular inflammation followed by articular destruction. Although its precise etiology is still unknown, major role of cytokines imbalance was demonstrated in its pathogenesis. Better comprehension of RA pathophysiological mecanisms induced development of immunotherapies targeting pro-inflammatory cytokines, in particular TNF-α (monoclonal antibodies, soluble receptor). These targeted treatment to TNF have demonstrated their efficacy in RA. However, primary unresponsiveness or secondary escape to these treatments can occur and give rise to new alternative strategies to target this cytokine. The main objective of our research work consisted in demonstrating anti-TNF vaccination (TNF-K) concept in treatment of experimental polyarthritis, in evaluating its degree of efficacy as well as experimental benefit/risk ratio of such a strategy. We show clinical efficiency of TNF-K treatment in polyarthritis experimental model. We show a bell-shaped evolution of neutralizing anti-TNF antibodies during time. We demonstrate that TNF blockade is sufficient to observe the expected effects, but still leave residual production of active cytokine. We bring evidence of an anti-TNF-K cellular response to KLH, but not to TNF, and we showed that only TNF injection do not induce the production of new neutralizing anti-TNF antibody in immunized mice. All these data are consistent with a favorable immunological profile of TNF-K regarding benefit/risk ratio. Besides, we report for the first time evolution of human TNF transgenic mice arthritides on one year follow-up.