Nouvelle méthode de synthèse de dérivés phosphiniques : Application à la synthèse de nouveaux biomimétiques dérivés de peptide et de PNA

New synthesis method of phosphinic derivatives : Towards the synthesis of biomimetics macromolecules

• Auteur / Autrice : Cécile Fougère
• Direction : Marc Lecouvey
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analogues

Peptides

Biosynthèse des protéines

Mimétisme moléculaire

Acides phosphiniques

Acide nucléique peptidique

Résumé

L’utilisation de peptides et d’oligonucléotides comme médicaments est une nouvelle approche plus sélective pour le traitement de nombreuses pathologies. Cependant cette nouvelle stratégie se heurte aux problèmes de stabilité de ces macromolécules dans les milieux biologiques. Une solution peut être d’utiliser des mimétiques de peptide et d’oligonucléotides dont les propriétés permettront de pallier ces problèmes. Dans ce travail nous nous sommes intéressés au développement de mimes oligonucléotidiques : les acides peptidiques nucléiques (PNA), ainsi qu’à des mimes de peptides. Nous avons choisi dans ces deux modèles de remplacer certaines liaisons amides de la structure peptidique ou pseudopeptidique par des liens phosphiniques dans le but d’améliorer, pour le peptide la stabilité enzymatique et pour le PNA la solubilité en milieu aqueux. Dans un premier temps nous avons développé une nouvelle méthode de synthèse générale des acides phosphiniques non symétriques (R’P(O)OHR’’). Cette nouvelle méthode utilise des conditions douces qui permettent l’utilisation de substrats fonctionnalisés. Nous avons ensuite appliqué cette méthode pour la synthèse d’un dipeptide simple Gly[P(O)(OH)CH2]Gly, puis d’un dipeptide Ala[P(O)(OH)CH2]Ala et nous avons évalué son incorporation dans la séquence d’un peptide anti-angiogénique (A-p-AWLPPR). Le dernier aspect de ce travail a été d’étudier les stratégies d’obtention d’un synthon dimère PNA phosphinique TpT qui pourrait être incorporé dans diverses positions dans une séquence de PNA (TTTTCTTTT) : la séquence du polypurine tract (PPT) de l’ARN viral du virus HIV-1.

The use of oligonucleotides and peptides as more selective drug is a new strategy more and more studied to treat several diseases. However the main drawback in the use of these macromolecules as therapeutic agent is their poor stability in biological media. A solution could be to synthesize mimetic with improved properties. In our work we focused on the development of oligonucleotide mimics: peptide nucleic acids PNA and on peptide mimic. For these two mimics we choose to replace amide bond in the peptidic or pseudopeptidic structure by a phosphinic linkage, in order to increase for the peptide the stability towards enzymatic degradation and for the PNA to increase the aqueous solubility. First, we developed a new methodology for the obtaining of asymmetric phosphinic acids (R’P(O)OHR’’). This new synthetic strategy is carry out in mild conditions which allowed the use of functionalized substrates. We then apply this methodology to the synthesis of a simple dipeptide Gly[P(O)(OH)CH2]Gly and secondly of a dipeptide Ala[P(O)(OH)CH2]Ala. We evaluated the incorporation of this later dipeptide in the sequence of an antiangiogenic peptide (A-p-AWLPPR). The last aspect of this work was to study several strategies for the obtaining of a phosphinic dimer synthon of PNA: TpT which could be introduced in diverse position in a PNA sequence (TTTTCTTTT): the sequence of HIV-1 polypurin Tract (PPT) RNA.