Thèse soutenue

Rôle du monoxyde d'azote dans le syndrome hépato-pulomonaire chez le rat cirrhotique

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Auteur / Autrice : Hilario Nunes
Direction : philippe Hervé
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le syndrome hépato-pulmonaire (SHP) associe une affection hépatique, des dilatations vasculaires intra-pulmonaires et une augmentation de la différence alvéolo-artérielle en O2 (DAaO2). La cirrhose par ligature chronique de la voie biliaire principale reproduit chez le rat un modèle expérimental de SHP très proche de l’homme. Le rôle du monoxyde d’azote (NO) dans la pathogénie du SHP est discuté. Hypothèse testée : Nous avons testé l'hypothèse que le NO est responsable du SHP chez le rat cirrhotique. Méthodes et résultats : Les rats cirrhotiques non traités développaient un SHP typique avec, par rapport aux rats contrôles, une augmentation du shunt isotopique intrapulmonaire et de la DAaO2. Le SHP s'accompagnait d’une hyperproduction pulmonaire de NO documentée par l’augmentation de la concentration de NO exhalé et de l’activité pulmonaire de la NO synthase (NOS) totale. L’augmentation de l’activité et de l’expression protéique pulmonaire de la NOS portait à la fois sur l’isoforme endothéliale (NOSe) et inductible (NOSi), mais prédominait sur la NOSi. L'inhibition chronique du NO par le L-NAME corrigeait la production pulmonaire de NO et prévenait le SHP. On observait chez les rats cirrhotiques une accumulation de macrophages exprimant la NOSi adhérents dans la micro-circulation pulmonaire. Une antibiothérapie prophylactique par norfloxacine diminuait l’incidence de la translocation digestive à bactéries gram-négatives. La norfloxacine, tout comme l’inhibition chronique du tumor necrosis factor alpha (TNF-α) par la pentoxifylline, réduisaient le nombre de macrophages séquestrés ainsi que l’activité et l’expression protéique pulmonaire de la NOSi, et diminuaient la sévérité du SHP. Le SHP chez le rat cirrhotique est lié à une hyperproduction pulmonaire de NO qui résulte essentiellement d’une induction de la NOSi dans les macrophages intra-vasculaires pulmonaires. Ceux-ci pourraient être séquestrés dans la micro-circulation par les bactéries gram-négatives provenant de la translocation digestive et/ou par le TNF-α.