Conception, synthèse et évaluation biologique de chimères de molécules naturelles mimétiques de neurotrophines

Design, synthesis and biological evaluation of natural compounds hybrids mimicking neurotrophins

• Auteur / Autrice : Fanny Schmidt
• Direction : Bruno Figadère, Rita Raisman-Vozari
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurologiques

Maladies neurodégénératives

Neurones dopaminergiques

Quinoxaline

Quinoléine

Mots clés libres

Differentiation neuronale

Tryptamine

Neuroprotection

Résumé

La mort des neurones dopaminergiques (DA) est caractéristique de la maladie de Parkinson (MP). De nombreux efforts sont menés dans la recherche de thérapies curatives permettant de stopper le processus dégénératif. Les neurotrophines ont été proposées comme agents thérapeutiques mais leur utilisation très limitée a conduit à concevoir des molécules non peptidiques mimant leur effet. Ce travail décrit la synthèse de chimères de molécules naturelles possédant des hétérocycles azotés de type quinoléine, tryptamine ou quinoxaline. L’évaluation biologique de leur potentiel neurotrophique sur les neurones DA dans des cultures primaires mésencéphaliques embryonnaires a permis de mettre en évidence des relations structure-activité intéressantes et a conduit à la sélection d’un candidat thérapeutique potentiel. Ce dernier, fortement neuroprotecteur dans différents modèles de mort des neurones DA, active la voie des MAP Kinases, potentiellement impliquée dans l’effet neurotrophique observé.

Loss of dopaminergic (DA) neurons is a consistent feature of Parkinson’s disease (PD). Only the symptoms of PD can be improved by drugs but new therapies are required to preserve DA neurons and halt the progression of the disease. Neurotrophins use has been investigated but their limited therapeutic use leads to design non-peptidic small molecules with neurotrophinlike activities. This work describes the synthesis of natural products hybrids compounds derived from quinoline, tryptamine or quinoxaline eterocycles. These molecules have shown a strong neurotrophic potential on DA neurons in primary mesencephalic cultures, underlining interesting structure-activity relationships and leading to the selection of one compound lead as a therapeutic candidate. This compound possess strong neuroprotective properties in several in vitro models of DA neurons degeneration, involving the activation of the MAP Kinase signalling pathway.