Pseudopeptides pouvant se structurer en feuillet bêta : conception, synthèse, analyse structurale et évaluation biologique

Beta sheet mimetics pseudopeptides : design, synthesis, structural analysis and biological evalution

• Auteur / Autrice : Bertrand Dorgeret
• Direction : Sames Sicsic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Glycopeptides

Mots clés libres

Feuillet bêta

Peptidomimétique

Triazine

Glycopeptide

Synthèse peptidique

Analyse structurale

Alzheimer

Résumé

Les feuillets β sont des structures secondaires de protéines impliquées dans l'organisation structurale et participent à la reconnaissance et à la communication moléculaire. Ils sont aussi mis en cause dans de nombreuses pathologies associées à des dépôts amyloïdes comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob et les autres maladies à prion. Les mimes synthétiques de feuillet β servent d'outils d'études pour la compréhension de la stabilité et de la dynamique des feuillets β naturels et pour la détermination de la structure tridimensionnelle d'une protéine à partir de sa séquence d'acides aminés. Ils permettent aussi de progresser dans la compréhension de l'interaction entre les feuillets β de différentes protéines impliquées dans des processus physiologiques ou pathologiques. Actuellement il existe très peu de feuillets β synthétiques parce que ces composés présentent bien souvent une faible solubilité et une grande facilité à s'agréger. Le premier défi rencontré lors de la conception de mimes synthétiques de feuillet β consiste à créer un noyau espaceur qui oriente correctement les deux bras peptidiques et qui favorise leurs interactions. Des études de modélisation moléculaire menées au laboratoire ont permis de concevoir de nouveaux noyaux espaceurs dérivés de la triazine ou du D-glucose. Plusieurs composés ont été obtenus par synthèse peptidique sur phase solide ou en solution. Des études structurales par Résonance Magnétique Nucléaire, Infra Rouge et Dichroïsme Circulaire ont été effectuées pour déterminer la conformation tridimensionnelle des composés et pour évaluer la capacité des noyaux espaceurs à induire la formation d'un feuillet β au niveau des bras peptidiques. Les composés sont testés comme inhibiteurs de l'agrégation du β amyloïde (1-42) dans la maladie d'Alzheimer. Des études préliminaires ont été menées par spectroscopie de fluorescence associée à la thioflavine T pour observer une potentielle diminution de l'agrégation du β amyloïde.

Beta-sheets are involved in protein-protein interaction and molecular recognition. A series of pathological processes is linked with the formation of a b-sheet structure and consecutive protein aggregation in the form of b-amyloid deposition, causing amyloidosis. Amyloids are discussed as the primary cause for Alzheimer’s disease, Creutzfeldt-Jakob disease and Parkinson’s disease. Despite their abundance and dramatic progression there is virtually no therapy for these diseases. Therefore a better understanding of the mechanism of aggregation and the development of possible b-sheet-binders, which can slow down or prevent the pathological process, is of high interest from both a mechanistic and a therapeutic point of view. The challenge is to synthesize b-sheet assemblages in order to design models for understanding b-sheet aggregation. Only a few b-sheet peptidomimetics have been described. With the help of molecular modelling studies we designed new scaffolds derived from the triazine or the D-Glucose as candidates for a template of antiparallel b-sheet structure. Several compounds were obtained by solid phase synthesis or in solution synthesis. NMR, IR and CD studies allowed to determin the conformation of the compounds. They are testing as beta amyloid protein aggregation inhibitors by fluoresence spectroscopy.