Effets de mutations de la translocase ATP/ADP mitochondriale sur la stabilité de l'ADN mitochondrial et la longévité chez le champignon filamenteux Podospora anserina
Auteur / Autrice : | Riyad El Khoury |
Direction : | Annie Sainsard-Chanet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences biologiques. Génétique |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Partenaire(s) de recherche : | Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Chez l’homme, plusieurs mutations dans le gène hANTI codant le transporteur ATP/ADP mitochondrial sont associées à des cas d’ophtalmoplégie progressive autosomale dominante (adPEO) caractérisés par l’accumulation de délétions de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Le mécanisme responsable de cette instabilité est encore obscur. Deux hypothèses sont proposées, l’une stipule que l’effet primaire des mutations est de découpler le membrane interne mitochondriale, ce qui secondairement entraîne une déstabilisation de l’ANDmt, l’autre propose que l’effet primaire des mutations est perturber le pool de nucléotides adényliniques , ce qui entraine la déstabilisation de l’ ADNmt. En utilisant le modèle Podospora anserina, j’ai montré que les mutations humaines A114P, L98P et V289M introduites dans le gène homologue PaAnt sont responsables de défauts de croissance, d’une diminutions de la production de radicaux libres (ROS), d’une chute du potentiel du membrane (∆ψ) et de l’accumulation de larges délétions de l’ADNmt entraînant une mort prématurée. J’ai également montré que l’instabilité de l’ADNmt des mutations M106P et A121P ne peut s’expliquer uniquement par une chute du ∆ψ ni par une augmentation du ROS comme il est généralement proposé puisque cette instabilité est supprimée sans restauration du ∆ψ et des ROS en présence d’un allèle du gène rmp1 impliqué dans le cross-talk mitochondrie-noyau et d’un allèle du gène AS1 codant une sous unité du ribosome cytosolique. L’instabilité de l’ADNmt associée à la mutation S296M n’est supprimée par aucun des 2 allèles. Ces résultats illustrent le rôle central du fond génétique dans le développement des ces pathologies.