Expression de l’Angiopoïétine-like 4 dans les tumeurs bénignes et malignes du rein : définition d'un biomarqueur du cancer du rein à cellules claires et lien avec les altérations du gène VHL

Expression of angiopoetin-like 4 in benign and malignant renal tumors : definition of a biomarker of clear cell renal cell carcinoma and link with alterations of the VHL gene

• Auteur / Autrice : Jérôme Verine
• Direction : Stéphane Germain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néphrocarcinome

Agents angiogéniques

Tumeurs du rein

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Hypoxie cellulaire

Angiopoïétines

Résumé

Un criblage de nouveaux gènes modulateurs de l’angiogenèse régulés par l’hypoxie a été entrepris dans le laboratoire afin d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles dans les pathologies ischémiques ou tumorales. Parmi les 250 gènes identifiés, figure l’Angiopoïétine-like 4 (ANGPTL4) qui possède des propriétés intéressantes à la fois sur les cellules vasculaires et sur les cellules tumorales. Le laboratoire a montré que PANGPTL4 est induite par l’hypoxie (ARNm et protéine) et qu'elle est exprimée dans les régions périnécrotiques de différentes tumeurs. L'ensemble de mon travail de thèse permet de montrer qu'angptl4 est un marqueur sensible (100%) et spécifique (93,8%) du cancer du rein à cellules claires (ccRCC) sur une large série de tumeurs bénignes et malignes du rein, en incluant les formes rares. Les autres tumeurs rénales exprimant angptl4 sont représentées par le carcinome kystique multiloculaire et le carcinome papillaire à cellules claires. Ces résultats démontrent qu’angpl4 peut être utilisé comme marqueur diagnostique du ccRCC dans le cadre du diagnostic différentiel des tumeurs rénales. Par contre, le niveau d'expression d’angptl4 ne semble pas avoir de valeur pronostique dans le ccRCC. Nous montrons également, au travers de différentes tumeurs, qu'une altération préalable du gène VHL dans les cellules tumorales est ni nécessaire ni suffisante à l'expression d'angptl4 mais que, dans le ccRCC, le degre�� d'activité de la protéine VHL semble influencer le niveau d'expression d'angptl4.

The laboratory identified human angiopoietin-like 4 (angptl4) as a gene with hypoxia-induced expression in endothelial cells. It showed that the levels of both mRNA and protein for ANGPTL4 increased in response to hypoxia and ANGPTL4 induced a strong proangiogenic response, independently of vascular endothelial growth factor, in the chicken chorioallantoic membrane assay. In human pathology, angptl4 mRNA is produced in ischemic tissues, in conditions such as critical leg ischemia, and in the hypoxic areas surrounding necrotic regions of différent tumors. The results of my thesis show that angptl4 is a sensitive (100%) and specific (93. 8%) marker of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) in a large and retrospective series of benign and malignant renal tumors, including the uncommon forms. The other renal tumors which also express angptl4 are the multilocular cystic carcinoma and the clear cell papillary rénal cell carcinoma. Thus, angptl4 can be use as a diagnostic marker of ccRCC in differential diagnosis of renal tumors. On the other hand, the angptl4 mRNA level seems not to be a prognostic marker of ccRCC. We show also that the alterations of the VHL gene are neither necessary nor sufficient to angptl4 mRNA expression by tumour cells. Nevertheless pVHL activity level seems influence the expression level ofangptl4 mRNA in ccRCC.