Synthèse des molécules à double activité anti-PAF et anti-VIH

Synthesis of molecules with dual activity anti-paf and anti-hiv

• Auteur / Autrice : Houcine Benmehdi
• Direction : AAzdine Lamouri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, thérapeutique et spectroscopie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relation dose-effet des médicaments

antagonistes et inhibiteurs

Facteur d'activation plaquettaire

Modèles moléculaires

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

synthèse chimique

Agents antiVIH

Résumé

La recherche des molécules capables d'inhiber d'une part la réplication du VIH-1 chez les monocytes dérives des macrophages et d'autre part l'agrégation plaquettaire induite par le PAF est le principal objectif de notre travail. Dans cette optique, deux classes de 4-aminopipéridines trisubstituées en position 3 par une fonction carbamate et uréate et en position 2 par une fonction carbamate ont été synthétisées, contrairement à la littérature, nous avons réussi à isoler les (3-aminoester et nitrile avec une aminé libre. Une amidification régiosélective de cette aminé offre deux couples de distéréoisomères qui sont facilement séparés et identifiés. Les tests anti-PAF de nos molécules donnent des résultats très intéressants avec une CIso de l'ordre de la micromole. En outre, les tests préliminaires anti-VIH montrent que la majorité de nos produits présentent une bonne activité sur la réplication virale avec une cytotoxicité assez élevée. Ce travail a été complété par une étude de modélisation moléculaire afin de comprendre le mécanisme d'action et rechercher la conformation la plus active vis-à-vis des récepteurs.

The search of molecules able to diminish both HIV-1 replication in monocyte-derived macrophage and PAF-induced platelet aggregation was the major aim of our work. In this field, and in the first part, two new classes of 4-aminopiperidines trisubstituted by groups bearing either in position 3 a carbamate or an ureide function and in position 2 by a carbamate group have been synthesized. Differently from published works, the corresponding (3-aminoester or nitrile with free primary amine could be isolated. A regioselective amidification of the amino group offered two couples of diastereoisomers which were successfully separated and identified. PAF-receptor antagonist activity measurement gave interesting results with ICso close to the micromolar. Whereas, preliminary evaluation results of the HIV-1 activity indicated that our synthesized compounds showed a good activity and a high cytotoxicity. This study has been completed by a molecular modelling part of these compounds in order to characterise the active conformation(s) involved in this cavity.