Modélisation moléculaire et conception d'inhibiteurs pour la transcriptase inverse du VIH-1 et les kinases dépendantes des cycline

Molecular modelling and design of inhibitors for the HIV-1 reverse transcriptase and cyclin dependent kinases

• Auteur / Autrice : Joseph Rebehmed
• Direction : Christine Courillon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kinase-5 cycline-dépendante

Modèles moléculaires

Relation quantitative structure-activité

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

Transcriptase inverse du VIH

Résumé

Les techniques de modélisation moléculaire ont révélé être d'une grande aide dans l'amélioration de l'efficacité de n'importe quelle étape du processus de découverte des médicaments, et cela en diminuant les coûts d'expérimentation et en réduisant le temps. Dans ce travail, nous avons étudié le mode d'interaction de certains inhibiteurs avec deux systèmes biologiques d'intérêt pharmacologique: la transcriptase inverse du virus d'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) et la cycline kinase dépendante 5 (CDK5). L'objectif de ce travail est de comprendre le processus d'inhibition et de fournir des informations cruciales pour la conception de nouvelles molécules inhibitrices plus efficaces. À ces fins, nous avons utilisé des approches de QSAR, d'amarrage moléculaire (docking) et des simulations de dynamique moléculaire. À partir des résultats obtenus, différentes modifications chimiques ont été proposées pour concevoir de meilleurs médicaments et leurs synthèses sont en cours. Simultanément, des calculs de chimie quantique ont été effectués pour assister la synthèse organique expérimentale des ces nouveaux composés.

Molecular modelling techniques showed to be of great help in increasing the efficiency of any stage of the drug discovery process by decreasing experimental costs and reducing time. In this work, we studied the interaction mode of some inhibitors with two biological Systems of pharmacological interests: The human immunodeficiency virus 1 reverse transcriptase (HIV-1 RT) and the cyclin dependant kinase 5 (CDK5) proteins. The aim of this work is to understand the inhibition process and provide crucial information for designing new and more efficient drugs molecules. For these purposes, we used QSAR, docking and molecular dynamics simulations approaches. From the obtained results, different chemical modifications were proposed to design better drugs and their syntheses are underway. Simultaneously, quantum chemistry calculations were performed to assist the experimental organic synthesis.