Cytokines, différenciation Lymphocytaire T et Sclérodermie Systémique

Cytokines, T Lymphocyte Differentiation and Systemic Sclerosis

• Auteur / Autrice : Georges Sélim Trad
• Direction : Patrice Debré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Activation des lymphocytes

Interleukines

Lymphocytes T régulateurs

Pronostic

Hypertension pulmonaire

Sclérodermie systémique

Résumé

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie fibrosante, caractérisée par une altération des cellules endothéliales (CE), des autoanticorps et une activation lymphocytaire et cytokinique. Le degré d'atteinte vasculaire est directement corrélé au pronostic de la maladie. La baisse du coefficient de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO), reflet de l'atteinte vasculaire pulmonaire, est un facteur prédictif de mortalité tant pour la SSc limité (article 1) que diffuse (article 2). Il peut être utile pour le diagnostic précoce de SSc devant un phénomène de Raynaud suspect (article 1). Les CE participent activement au recrutement cutané périvasculaire des lymphocytes T. Dans ce travail, une cartographie des différentes cytokines, chimiokines, facteurs de croissance et molécules d'adhésion impliqués dans la SSc a été établie afin de déterminer la part de chacune d'elles dans les voies de différenciation lymphocytaire suppressive et effectrices (Thl, Th2, Thl7). Parmi les cytokines-clés impliquées, le TGF-β participe à l'expansion de la voie pro-inflammatoires Thl7 et des cellules T régulatrices naturelles (Treg). L'augmentation sérique et cutanée de l'IL-6 et de l'IL-23, au cours de la SSc était un élément en faveur d'une dysrégulation de la balance Treg/Thl7, avec une action inductrice sur la voie Thl 7 et inhibitrice sur les Treg. Le travail effectué a permis de mettre en évidence une restriction quantitative périphérique et cutanée des Treg matures (CD4+CD25highCD45RA-Foxp3high) et naïves (CD4+CD25lowCD45RA+Foxp3+) associée à une surexpression sérique et cutanée d'IL-22 sans co-expression d'IL-17 orientant vers une polarisation périphérique et tissulaire de type ''Th22''

Systemic sclerosis (SSc) is a complex disease characterized by endothelial cells (EC) damage, autoantibodies and immune mediators release leading to extensive fibrosis and widespread vascular alteration. As diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) is a reliable marker for vascular damage estimation, its impairment was found to be independently correlated with mortality in limited SSc (article 1) and diffuse SSc (article 2). DLCO could be a useful tool for SSc diagnosis in atypical Raynaud’s phenomenon (article 1). EC activation participates to the mononuclear cell vascular recruitment. In this work, we first go through and exhaustive review of ail cytokines, growth factors, adhesion molecules and chemokines implicated in SSc, in order to clarify their implication in Thl, Th2, Thl7 and regulatory T cells (Treg) polarisation. TGF-p, a key cytokine in SSc, acts on both Thl7 and Treg pathway. IL-6 and IL-23, known to up-regulated Thl 7 pathway and inhibit Treg expansion, are enhanced in blood and skin SSc patients, a Treg/Thl7 imbalance was suggested. This study showed a decreased proportion in fully functional and terminally differentiated Treg (CD4+CD25highCD45RA-Foxp3high) in early disease stages. A concomitant resting Treg (CD4+CD25lowCD45RA+Foxp3+) deficit becomes only apparent with disease progression. Contrary to what could be expected, SSc skin lesions does not appear to be mediated by IL-17, but rather by a distinct subset of T cells producing IL-22 in the absence of IL-17. Finally, these findings provide a kinetic picture for a Treg/Th22 imbalance in SSc with a progressive Treg exhaustion strengthen by the systemic ''Th22'' mediated inflammation.