Diversification de la voie de signalisation de la protéine p53 en réponse au stress du Reticulum endoplasmique par traduction alternative de l'ARNm

Diversifying the p53 pathway in response to Endoplasmic Reticulum stress via alternative translation initiation of the p53 mRNA

• Auteur / Autrice : Karima Bourougaa
• Direction : Robin Fåhraeus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Isoformes de protéines

effets des médicaments et substances chimiques

Cycle cellulaire

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Protéine p53 suppresseur de tumeur

ARN messager

Résumé

La protéine p53 est le produit d'un gène muté dans plus de 50% des cancers humains. P53 est un facteur de transcription capable d'induire, en réponse à différents stress, l'arrêt du cycle cellulaire en Gl et en G2, la réparation de l'ADN, ou, si le dommage est trop sévère, la mort cellulaire. Un grand nombre de gènes répondent à p53 mais il reste quand même difficile de comprendre comment les cellules parviennent à différencier et à intégrer l'activation de p53 en une réponse bien spécifique. Récemment, différents isoformes de p53 ont été identifiés mais leur rôle physiologique reste encore inconnu. L'isoforme p53/47 ne possède pas les 39 premiers acides aminés de p53 correspondant au premier domaine de transactivation et au site de liaison du régulateur négatif Mdm2. D'abord décrite comme un antagoniste de p53, p53/47 présente des vertus pro-apoptotiques. Nous avons précédemment montré que p53/47 pouvait être exprimée de façon indépendante de celle de p53 spécifiquement en réponse aux stress associés à l'hypoxie tumorale. De plus, p53 peut s'oligomériser avec p53/47. Les différents complexes formés présentent des activités et des propriétés biochimiques différentes comparés à ceux formés uniquement par p53. Nos résultats montrent que l'activation de la protéine PERK lors du stress du réticulum endoplasmique conduit à une surexpression de p53/47. Par ailleurs, ,ce stress induit une tétramérisation sélective de p53/47 qui est associée à la régulation du gène 14-3-3a conduisant à un arrêt du cycle cellulaire en G2. Ces résultats montrent comment en réponse à un stress spécifique, c'est un isoforme particulier qui est activé conduisant à une réponse cellulaire définie.

The p53 protein is the product of a tumour suppressor gene mutated in 50% of human tumours and it has been suggested that all tumours carry defects in the p53 pathways. The p53 protein is a tetrameric transcription factor which is activated in response to a large panel of stresses. P53 downstream pathways control Gl and G2 cell cycle arrest, DNA repair or apoptosis. Even though a large number of p53 response genes have been identified it is still not clear how cells can differentiate the cell biological outcome of p53 activation. More recently, several p53 isoforms hâve been identified and the physiological roles of these are now starting to unravel. The p53/47 isoform lacks the first 39 amino acids including the Mdm2 binding site and trans-actiyation domain I. In consequence, p53/47 homo and hetero-oligomer complexes exhibit altered activity and biochemical properties. The results presented here show that activation of the PERK kinase in response to endoplasmic reticulum (ER) stress induces cap-independent translation of p53/47 via an Internai Ribosome Entry Site (IRES) located within the first 120 nt of the p53 encoding sequence. ER stress promotes selective homo-oligomerisation of p53/47 which induces 14-3-3a and a G2 arrest. At the same time, p53/47 prevents p53-induced expression of p21 and Gl arrest. This thesis shows how IRES-dependent mRNA translation in response to a specific cellular stress pathway alters the expression of p53/47 allowing the cell to differentiate the cell biological outcome of p53 activation. This study can then help to unravel how thé cells can differentiate the cell biological response to different types of cell stress.