La microcephalia vera, une anomalie de l'expansion corticale : étude du phénotype chez l'homme et analyse d'un modèle murin

Microcephalia vera as an anomaly of cortical expansion : human phenotype and mouse model analysis

• Auteur / Autrice : Sandrine Passemard
• Direction : Vincent Lelièvre, Pierre Gressens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénotype

Cortex cérébral

Déficience intellectuelle

Gènes récessifs

Microcéphalie

Résumé

La microcephalia vera (MV ou MCPH) est une affection génétique rare caractérisée par une réduction du volume cérébral avec un respect de sa cytoarchitecture, et un retard mental. 7 loci et 5 gènes ont été identifiés (MCPHl, 3, 5, 6 et 7). Les mutations MCPH5 sont retrouvées chez 50% des patients. Les protéines MCPH sont des protéines centrosomales qui jouent un rôle clé dans la ségrégation du fuseau mitotique et pour MCPHl, le contrôle du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN. Le phénotype des patients ainsi que les mécanismes qui génèrent la MV sont encore insuffisamment étudiés. L'objectif de ce travail a été 1) d'étudier le phénotype clinique, neuropsychologique et neuroradiologique des patients avec MV, 2) d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires en cause dans la MV à travers l'étude d'un modèle animal de microcéphalie obtenu par injection intrapéritonéale d'un antagoniste du VIP pendant la neurogénèse à la mère gestante. Nous avons montré que 1) des malformations corticales (pachygyrie), une simplification de la gyration et une efficience intellectuelle normale faisaient partie du spectre MCPH5 chez l'homme ; 2) notre modèle murin reproduisait la microcéphalie humaine. L'épaisseur et la surface corticale sont réduites chez les souriceaux à P5. Cette réduction corticale est le résultat d'un allongement de la durée du cycle cellulaire et une différentiation précoce des progéniteurs. Le blocage du VIP pendant la neurogénèse régule l'expression de MCPHl et de ses cibles CHK1, PCNT et BRCAL Ce travail met en évidence le rôle crucial du VIP, facteur intrinsèque d'origine maternelle sur l'expansion corticale, via le contrôle du cycle cellulaire.

Microcephalia vera (MV or MCPH) is a rare non-syndromic disorder characterized by a small size brain and mental retardation not associated with anomalies of brain architecture. Seven loci are identified, 5 genes are known (MCPHl, 3, 5, 6, 7). MCPH5 mutations are the most common cause of MV. MCPH genes encode for centrosome-associated proteins which play a crucial role in spindle plane formation. MCPHl is implicated in cell cycle control and DNA repair. However, phenotypes of MCPH-related patients, mechanisms leading to MV and their hypothetical correlation remained poorly investigated. The main objectives of this work were 1) to study clinical, neuropsychological and neuroradiological phenotypes of MCPH-related patients, 2) to analyze the molecular and cellular mechanisms leading to MV using one of the very few valid mouse model (obtained by pharmacological blockade of the VIP (vasoactive intestinal peptide) signalling during neurogenesis). We observed that 1) cortical malformations such as polymicrogyria, simplified gyral pattern and sub-normal intellectual efficiency could occur in MCP//5-related patients; 2) our mouse model was found very representative of human MV at both clinical and genotypic points of view. Indeed, cortical thickness and area were reduced in treated P5 pups while cell cycle lengthening and early progenitor differentiation sparked off this cortical reduction in embryos. As a molecular signature, VIP blockade during neurogenesis down-regulated MCPHl, CHK1, PCNT and BRCA1 gene expression and function. This work highlighted the crucial role of VIP, as an intrinsic maternal factor, on cortical expansion through cell cycle control.