Etude du rôle de SRF dans l'hématopoïèse normale et implication dans la transformation de la lignée mégacaryocytaire

Role of SRF in normal hematopoiesis and its involvement in megakaryocytic lineage transformation

• Auteur / Autrice : Christine Ragu
• Direction : Virginie Penard-Lacronique
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de réponse au sérum

Translocation génétique

Cellules souches hématopoïétiques

Mutation

Leucémie aigüe mégacaryoblastique

Résumé

Les leucémies aiguës sont des maladies des cellules souches hématopoïétiques (CSH) ou de leurs progéniteurs plus ou moins engagés en différenciation. La translocation chromosomique t(1;22)(p13;q13) est spécifique des leucémies aiguës à mégacaryoblastes (LAM7); elle remanie les gènes OTT1/RBM15 et MAL/MKL1 et conduit à l'expression d'une protéine de fusion OTTl-MAL dont les modalités de transformation sont encore mal connues. Une recherche de mutations pouvant coopérer avec les anomalies moléculaires récurrentes des LAM7 (expression du gène OTTl-MAL, mutations du gène Gata-1) a permis l'identification de mutations activatrices au sein de gènes codant pour des protéines à activité tyrosine kinase (c-KIT, FLT-3, MPL, JAK2 et JAK3). Nous avons en particulier identifié une forme mutée du récepteur MPL, dont l'activité a été étudiée chez la souris. Afin de comprendre les processus mis en jeu lors de la transformation par OTTl-MAL, une analyse des conséquences de la perte de fonction des gènes MrtfA (homologue murin de MAL) et Srf (codant pour le facteur de transcription Sérum response factor, interagissant avec MAL/MrtfA) a été engagée à l'aide de modèles murins. Ces travaux ont montré le rôle des deux facteurs dans le développement de la lignée mégacaryocytaire, notamment dans ses étapes terminales (production de plaquettes] et ont révélé une contribution majeure du facteur de transcription Srf dans l'homéostasie des CSH

Acute leukemia develop from hematopoietic stem cells (HSC) or committed progenitors. They result from the accumulation of genetic abnormalities that disrupt biological processes important for the development of these cells. The human chromosomal translocation t(1;22)(p13;q13) is specific for AMKL (acute megakaryocytic leukemia), which aberrantly fuses two genes, OTT1/RBM15 and MAL/Mrtf-A. The modaljty of leukemic transformation by the resulting OTTl-MAL fusion protein is unclear. A research for mutations that can cooperate with recurrent molecular abnormalities of AMKL (e. G. The fusion protein OTTl-MAL and mutation of GATA-1) led to the identification of activated mutations in genes coding for tyrosine kinase proteins and membrane receptors (c-KIT, FLT-3, MPL, JAK2 et JAK3). In particular, we found a novel activating mutation in the MPL receptor and studied its activity in a mouse model. To better understand the functional basis for OTTl-MAL transforming activity, the conséquences of the loss of function of thé Mrtf-A (murin homolog of MAL) and Srf (serum response factor, which interacts with Mrtf-A) genes were studied using mice knock-out models. This work showed the role of these two factors in the megakaryocytic development, notably the final steps (platelets production), and revealed an important role of Srf in HSC homeostasis.