Thèse soutenue

Développement de nouvelles approches de transfert de gènes dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff
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Auteur / Autrice : Lionel Batista
Direction : Catherine Caillaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Thérapeutiques biotechnologiques
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Les maladies de surcharges lysosomales sont des affections héréditaires du métabolisme due à des déficits enzymatique. Elles sont caractérisées par une accumulation dans différents tissus, incluant le système nerveux central (SNC), au pronostic vital nul. Plusieurs approches thérapeutiques existent pour les maladies lysosomales, notamment les greffes de moelles osseuses (GMO), la thérapie par injection d'enzyme ou par réduction de substrat. Cependant aucune d'entre elles n'ont démontré une efficacité dans ces maladies a composante neurodégénérative, comme la gangliosidose a GM2, de part la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette étude a pour but de développer des approches innovantes par passage de la BHE. Nous analyserons la maladie de Sandhoff, neurolipidose causé par des mutations du gène HEXB codant la sous unité bêta des hexosaminidases et responsable d'un déficit en Hex A et Hex B. Différentes stratégie ont été développées aussi bien in vitro avec la lignée de cellules endothéliales humaine, mimant les propriétés de la BHE, ou in vivo avec le modèle murin de la maladie. 3 approches basés sur des vecteurs viraux ou des cellules génétiquement modifiées on été testé, a) Injection de vecteur dans le système nerveux central après ouverture physique de la BHE par des composés hyperosmotique. B) Infection des cellules endothéliale et correction des cellules déficientes avoisinantes. C) Correction du système nerveux central a l'aide la lignée monomacrophaique exprimant l'enzyme thérapeutique après GMO génétiquement modifié par un lentivirus. Notre objectif final étant de déterminer la meilleure approche pour une application future chez l'homme.