Proprotéines convertases dans la tumorigenèse et la métastase

Proprotein convertases in tumorigenesis and metastasis

• Auteur / Autrice : Nathalie Scamuffa
• Direction : Abdel-Majid Khatib
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du foie

Métastase tumorale

alpha-1-Antitrypsine

Facteur de nécrose tumorale alpha

Proprotein convertases

Résumé

Les proprotéines convertases (PCs) sont une famille de protéases comprenant PC1, PC2, Furine, PC4, PACE4, PCS et PC7. Ces enzymes contrôlent la maturation de nombreux précurseurs protéiques impliqués dans les processus de tumorigenèse et de métastase. Parmi les substrats des PCs, on retrouve des facteurs de croissance, des facteurs de coagulation, des chaînes d'intégrines, des récepteurs et des métalloprotéases. Les inhibiteurs les plus connus des PCs qui ont été développés sont le dérivé de l'alphal-antitrypsine (alpha1-PDX) et les pro-segments des convertases. La majeure partie de mon travail de thèse a consisté à étudier l'importance de la maturation des substrats des convertases dans la progression tumorale et la formation de métastases. Précédemment, notre équipe a démontré que l'injection de cellules métastatiques dans la circulation hépatique des souris, entraîne une cascade d'événements rapides (30 min-4h) indispensables à la formation de métastases. Ces événements débutent par l'induction de l'expression des cytokines 11-1 et TNF-alpha. Puis de molécule d'adhésion comme E-Sélectine. En utilisant des cellules tumorales du colon exprimant de façon stable Palpha1-PDX, nous avons révélé l'incapacité de ces dernières à induire l'expression de TNF- alpha et E-Sélectine ainsi que la formation de métastases hépatiques lorsqu'elles sont injectées dans la circulation hépatique. Ces résultats suggèrent le rôle crucial des convertases dans les premières interactions entre les cellules tumorales et les cellules du foie.

The proprotein convertases (PCs) are a family of proteases namely: PC1, PC2, Furin, PC4, PACE4, PCS and PC7. These proteases play a key role in the processing of various protein precursors implicated in tumorigenesis and metastasis. The substrates of the PCs include various growth factors, receptors, coagulation factors, integrines and metalloproteases. The PCs are inhibited by the alpha 1-antitrypsine variant (alpha 1-PDX) and by the pro-segments of the PCs. The majority of the work presented in this thesis is dealing with the evaluation of the role of proteins maturation by the PCs in tumor progression and metastasis. Previously, our group reported that the injection of metastatic tumor cells in the liver circulation of mice induced rapid events cascade (30 min-4h) required for liver metastasis. These events start with increased expression of cytokines such as 11-1 and TNF alpha followed by the induction of E-selectin on endothelial cells. Using colon carcinoma cells expressing in a stable manner alpha1-PDX, we found that these cells are unable to induce these events and the formation of liver metastases. These and other data suggested the importance of the PCs in the early interaction between tumor cells and liver cells.