Recherche Avancée

Thèse soutenue

Reconnaissance de la préproinsuline humaine par les lymphocytes T HLA Classe I restreints dans le cadre du diabète autoimmun chez l'homme et chez les souris trangéniques HLA-A*0201

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Auteur / Autrice : Andréa Toma
Direction : Christian Boitard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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La préproinsuline est un autoantigène clé dans le diabète de type 1, maladie autoimmune médiée chez l’homme par les lymphocytes T CD8+. Le modèle de la souris NOD ne permet pas d’expliquer entièrement le développement de la maladie humaine. Nous nous sommes proposé d’étudier la reconnaissance de la préproinsuline dans le cadre de la présentation antigénique Classe I restreinte. Nous avons montré que des peptides de 8 à 11 acides aminés provenant de la préproinsuline humaine, obtenus par digestion par le protéasome 20S in vitro, sont reconnus par les PBMC du sang périphérique de sujets diabétiques. Nous avons utilisé un modèle murin humanisé constitué de souris transgéniques HHD HLA-A2. 1 pour démontrer que ces peptides sont immunogènes in vivo en utilisant des cibles transfectées avec le gène de l’insuline humaine. Chez la souris, ces peptides ont induit une réponse cytotoxique spécifique de la part des cellules T CD8+ spléniques. Chez les patients diabétiques de type 1, nous avons mis en évidence une réponse IFNγ spécifique dans le sang périphérique en réponse à ces peptides, réponse multi-épitopique chez la plupart des patients. En utilisant des tetrameres HLA-A2, nous avons montré que les cellules effectrices sécrétant de l’IFNγ en réponse à un peptide spécifique sont des cellules T CD8+. Nous avons ainsi décrit, pour la première fois, des épitopes T CD8+ au sein de la préproinsuline humaine, immunogènes ex vivo chez les patients diabétiques. Ces peptides ont été validés pour la présentation Classe I restreinte et pour leur immunogénicité in vivo en utilisant le modèle murin HHD HLA-A2. 1