Recherche Avancée

Thèse soutenue

Defining the mechanism of action of intravesical therapy in patients with superficial transitional cell carcinoma of the bladder : a role for interferons and interferon stimulated genes in the innate immune response to BCG

EN
Auteur / Autrice : Huey-Hsuan Chang
Direction : Matthew L. Albert
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

FR

La BCG thérapie, basée sur des instillations intravésicales de Bacille de Calmette Guérin vivant, est utilisée depuis 1976 pour traiter le cancer superficiel de la vessie. Ce traitement est désormais reconnu comme le plus efficace parmi les thérapies prophylatiques pour prévenir les récidives et réduire le risque de progression de ce type de cancer (70% de réponse clinique). Malgré cela, le mécanisme d'action du BCG n'est toujours pas totalement défini. Comprendre l'action précise du BCG nous permettrait d’identifier les relations entre le système immunitaire et le cancer afin d’adapter la thérapie. Dans cette étude, nous avons réalisé un criblage multi-protéique et cytométrique pour décrire de façon systématique le profil moléculaire et cellulaire dans la vessie après instillation de BCG. Nous avons montré que seize molécules impliquées dans la réponse immune sont secrétées localement par les cellules urothéliales ou les cellules hématopoiétiques infiltrées dans la vessie. Parmi ces molécules, l’IFN- induced protein-10 (IP10 or CXCL10) se distingue. En effet sa quantité est multipliée par 100 dans l’urine de tous les patients alors que les molécules capables d'induire l'IP10 (IFN, IFN, TNF) ne sont pas détectables. Afin de définir le méchanisme de production de l'IP10 en réponse au BCG, nous avons développé un modèle in vitro basé sur la stimulation de cellules primaires de carcinome transitionnel. Nous avons montré que le BCG induit faiblement l'IFN de type I. Cette faible production est cependant suffisante pour agir en synergie avec l’activation des TLR par le BCG et induire la production d’IP10. Par ailleurs nous avons démontré que les facteurs transcriptionels NFB p65, IFR3, IRF7 et IRF9 sont activés par le BCG, ce qui met en avant le rôle critique des IRFs pour la production d’IP10. Ces données constituent la première démonstration de l’activation par une bactérie des IRF3 et IRF7. Enfin, l’activation d’IRF3 ainsi que la production d’interféron sont abolies en presence de BCG inactivé par la chaleur alors que la voie NFB est conservée. Sachant que seule l’utilisation de BCG vivant est efficace dans le traitement du cancer superficiel de la vessie, nos observations mettent en évidence le rôle de l'IFN et des genes stimulés par l’interféron tel que l’IP10 dans ce contrôle. En conclusion, ce travail suggère que le BCG a la capacité de sensibiliser le microenvironnnement de la vessie pour stimuler une réponse immunitaire innée, et permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui y contribuent.