Caractérisation des dysfonctionnements synaptiques précoces sur des modèles animaux de maladies d'Alzheimer exprimant une mutation de la présénilile 1

Study of early synaptic dysfunctions of Presenilin 1 mutation in transgenic mouse models of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Alexandra Auffret
• Direction : Jean Mariani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du vieillissement
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie d'Alzheimer

Synapses

Préséniline-1

Résumé

Les maladies d'Alzheimer (MA) sont des maladies neurodégénératives caractérisées par la présence de plaques neurotoxiques. Une faible proportion des MA sont des formes familiales qui peuvent avoir pour origine des mutations des gènes de deux acteurs majeurs, la protéine précurseur du peptide p-amyloïde ou les présénilines. Ces formes génétiques sont rares mais elles ont l'intérêt de susciter la création de modèles animaux définis. Les mutations de la PSI sont responsables de la majorité des MA familiales. Mon projet de thèse est d'étudier, sur des souris transgéniques porteuses de mutation, la mutation L286V ou la mutation M146V de la PSI, les dysfonctionnements précoces de la transmission synaptique qui pourraient conduire à une désorganisation progressive des circuits neuronaux au cours du vieillissement. L'ensemble des résultats obtenus suggère que les mutations de la PSI altèrent différentes formes de plasticité synaptique de manière dépendante de l'âge, mettant en évidence les rôles multiples de la PSI dans la plasticité synaptique et montrant que la PSI jouerait un rôle important dans la pathologie et dans le vieillissement normal.

Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly characterized by amyloid plaques. Mutations in Presenilin or Amyloid Precursor Protein genes cause early-onset familial forms of AD. Familial mutations led to the creation of several transgenic mice. PS1 mutations cause the most agressive forms of Familial Alzheimer's disease. My PhD project was to study age-dependent synaptic dysfunctions on transgenic mice expressing human Presenilin 1 familial Alzheimer's disease mutations L286V or M146V. Taken together, these results support the view that PS1 mutations promote synaptic dysfunctions and underline the crucial role of PS1 during both normal and pathological aging.