Régulation de l'activité transcriptionnelle de Fox01 par O-N- acétylglucosaminylation (O-GIcNAc)

Regulation of transcriptional activity of FoxO1 by O-GlcNAcylation (O-GlcNAc)

• Auteur / Autrice : Mei-Shiue Kuo
• Direction : Tarik Issad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucosephosphatase

Diabète

Résumé

Chez les patients diabétiques, l'hyperglycémie perse a des effets délétères, conduisant à une aggravation de l'intolérance au glucose (glucotoxicité). La O-N-acétylglucosaminylation (O-GIcNAc) des protéines cytosoliques ou nucléaires pourrait être impliquée dans la glucotoxicité. Nous avons montré que la O-GIcNAc de FoxO1 entraîne une augmentation de l'expression d'un gène rapporteur de la GSPase dans les cellules HEK 293 et HepG2. L'expression de la G6Pase et d'autres gènes cibles de FoxO1 est également induite par la O-GIcNAc. Par ailleurs, le niveau de O-GIcNAc de FoxO1 est augmenté dans le foie de rats diabétiques GK comparé aux rats témoins, suggérant que la O-GIcNAc de FoxO1 pourrait être impliquée dans la physiopathologie du diabète. Dans la mesure où la G6Pase est essentielle à la production de glucose par le foie, une O-GIcNAc anormale de FoxO1 pourrait jouer un rôle clé dans la production hépatique excessive de glucose observée dans les situations d'hyperglycémie chronique.

In diabetic patients, hyperglycaemia per se has deleterious effects, leading to worsening of glucose intolerance (glucotoxicity). The O-GlcNAcylation (O-GlcNAc) of cytosolic or nuclear proteins appears to play an important role in the glucotoxicity. We showed that the O-GlcNAcylation of FoxO1 leads to increased expression of a reporter gene containing the human G6Pase promoter in HEK 293 and liver-derived HepG2 cells. The expression of G6Pase and other target genes of FoxO1 is also induced by O-GlcNAc. Furthermore, the level of O-GlcNAc of FoxO1 is increased in the liver of diabetic Goto-Kakizaki rats compared to the non-diabetic rats. This result suggests that O-GlcNAc of FoxO1 could be involved in the pathophysiology of diabetes. Since the G6Pase is essential for the glucose production by the liver, an abnormal O-GlcNAc of FoxO1 may play an important role in the excessive hepatic production of glucose observed in the situations of chronic hyperglycaemia, such as type 2 diabetes.