Thèse soutenue

Synthèse d'analogues des liposidomycines et évaluation de leur activité biologique
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Auteur / Autrice : Olivier Monasson
Direction : Yves Le Merrer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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La translocase bactérienne MraY est une protéine qui catalyse la première étape membranaire de biosynthèse du peptidoglycane bactérien. Les liposidomycines sont des inhibiteurs naturels de cette enzyme possédant une bonne activité in vitro mais faible in vivo, ceci en raison probablement du caractère trop hydrophile de ces composés. L'objectif de la thèse a été de synthétiser des analogues de structure simplifiée de liposidomycines, en utilisant une stratégie répartiteur. Dans un premier temps, l'élaboration de trois châssis moléculaires de type l,4-diazépan-2-one, motif commun aux liposidomycines, a été réalisée. Dans un second temps, trois motifs structuraux, analogues à ceux présents dans les liposidomycines, ont été répartis autour de ces châssis. Enfin, les molécules ont été testées à une concentration finale de 2 mM sur l'enzyme MraY. Elles présentent des pourcentages d'inhibition de l'activité enzymatique compris entre 25% et 100%. Le meilleur inhibiteur présente un IC50 de 150 µM.