Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs des phosphatases CDC25 à visée anti-tumorale

Design and synthesis of CDC25 phosphatase inhibitors : towards potent anti-tumor agents

• Auteur / Autrice : Stéphanie Kolb
• Direction : Christiane Garbay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

antagonistes et inhibiteurs

cdc25 Phosphatases

Inhibiteurs

Phosphatases

Chimiothérapie anticancéreuse

Résumé

Les phosphatases CDC25 sont des éléments-clé de la régulation du cycle cellulaire, activant les complexes CDK-cyclines. Ces enzymes sont sur-exprimées dans de nombreux cancers ce qui en fait des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux agents anti-tumoraux. Le programme de conception d'inhibiteurs des CDC25 s'est développé sur un crible 777 silico/in vitro identifiant deux séries chimiques. La première, comportant un motif [l]pyrindine, est cytotoxique sur lignées tumorales, mais inactive sur lignée saine. La seconde, autour d'un noyau thiazolopyrimidine, inhibe l'activité de CDC25 et s'avère cytotoxique sur lignées tumorales. L'inhibiteur le plus puissant cible CDC25 sur un test plus spécifique. Un crible à moyen débit a été réalisé sur une librairie de nouveaux composés possédant le noyau thiazolopyrimidine et préparée par chimie clic. Une collection de dimères avec un motif thiazolidinone a été synthétisée et inhibe l'activité des phosphatases CDC25 et PTP1B.

The development of CDC25 phosphatase inhibitors is an interesting approach towards new anti-tumour agents. CDC25 play key roles in cell cycle regulation and are over-expressed in numerous cancers. In order to identify promising inhibitors, we conducted in silico/in vitro screening which led to the discovery of potent molecules. [Ijpyrindine derivatives provided antiproliferative activities against cancerous cell lines but none towards a normal cell type. Structural modifications on the thiazolopyrimidine core, led to compounds which inhibit CDC25 activity and display cytotoxic activities against tumor cells. The most efficient inhibitor targets CDC25B in cells. To improve the activity of this series, novel derivatives were rapidly identified, following parallel "click" synthesis in solution and in situ screening for CDC25 inhibition. Finally, a series of dimers was designed from the thiazolopyrimidine core and evaluated for their inhibitory activity against a panel of phosphatases.