Synthèse et évaluation biologique de décalines et pipéridines à visée anti-Alzheimer et d'acridones à visée anti-tumorale

Synthesis and biological evaluation of decalins and piperidines as anti-Alzheimer and acridones as anti-tumor

• Auteur / Autrice : Rana Putrus
• Direction : Marie-Christine Lallemand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs nicotiniques

Butyrylcholinestérase

Acridones

Pipéridines

Synthèse (chimie)

Anticancéreux

Recherche

Chimiothérapie

Maladie d'Alzheimer

Mots clés libres

IntraMDAF

Décalines

Acide 4-hydroxypipécolique

Résumé

Dans une première partie, une présentation succinte de la maladie d’Alzheimer et de ses différentes stratégies thérapeutiques est rappelée. La conception de décalines et de pipéridines fonctionnalisées, et l’évaluation de leurs propriétés anticholinestérasiques, antiinflammatoires et neuroprotectrices est ensuite présentée. Concernant les décalines, la synthèse du composé cle�� 3,7-dinitro-11-oxa-tricyclo[6. 2. 1. 01. 6]undec-9-ene est détaillée. S’ensuit la présentation des différents types de réactions engagées à partir de ce synthon en vue de l’obtention de composés bioactifs, notamment les réactions d’ouverture de l’endoxyde (première série), puis les autres réactions considérants les fonctions nitro et la double liaison (seconde série). Les pipéridines fonctionnalisées dérivent quant à elle de la lactone de l’acide 4-hydroxypipécolique. Deux voies générales d’ouverture de cette lactone sont exposées : une réaction de type Wittig sur l’aldol, ou bien une attaque nucléophile ; afin d’introduire une chaîne fonctionnalisée et d’ouvrir un accès à de nouvelles séries bicycliques. Les principaux résultats biologiques de ces composés sont également présentés. Une seconde partie concerne la synthèse d’acridones à visée antitumorales analogues simplifiés des furanoacridones précédemment développés au laboratoire. L’évaluation biologique de cette première série de composés a en effet montré le caractère hautement actif de la fonction époxyde portée par un cycle furanique accolé aux chromophores acridoniques. L’allylation des noyaux 1,3-dihydroxyacridoniques puis leur fonctionnalisation en époxydes a été réalisée. L’évaluation de leurs propriétés antitumorales in vitro est présentée.

The first part of this work recalls a general introduction for Alzheimer Disease and its treatments. Functionalized decalins and piperidines compounds have been synthesized and their anticholinesterasic, anti-inflammatory and neuroprotective properties were evaluated. Synthetic approaches to decalins and their synthesized derived from the key compound 3,7-dinitro-11-oxa-tricyclo [6. 2. 1. 01. 6] undec-9-ene, is described. Different types of reactions towards bioactive compounds, including the endoxyde opening reactions (first series), and other reactions to functionalize the nitro group and the double bond (second series) are developed. Regarding the synthesis of functionalized piperidines derived from the lactone of 4-hydroxypipecolic acid, two general pathways for lactone ring-opening are investigated. For a first serie of compounds a Wittig type reaction on the corresponding lactol is considered. For the second serie, a nucleophilic attack on the lactone is considered to introduce a functionalized chain. This work opens access to new bicyclic series. In a second part of this work, the synthesis of simplified acridones derived from the highly cytotoxic furanic parent compounds is described: O-allylation and functionalization into epoxides and esters of 1,3-dihydroxyacridones. Evaluation of their antitumor properties is also well presented.