Vers la synthèse d'un nouvel inhibiteur de la gluconéogenèse, le FR225654

Towards the total synthesis of a new gluconeogenesis inhibitor, the FR225654

• Auteur / Autrice : Carine Vaxelaire
• Direction : Ange Pancrazi, Janick Ardisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes

Diels-Alder, Réaction de

Anodisation

Inhibiteurs

Néoglucogenèse

Mots clés libres

Fr225654

Transposition de cuprates

Résumé

Le diabète de type II (T2D), maladie dont la prévalence augmente parallèlement au vieillissement, à l’urbanisation et au développement de l’obésité, constitue un problème mondial de santé publique. Il atteint plus de 180 millions de personnes dans le monde et tue environ 6 personnes par minute. C’est dans ce contexte, et dans le cadre d’une collaboration avec les Laboratoires Servier, que nous nous sommes intéressés au FR225654, récemment isolé (en 2005). Ce composé est caractérisé par une action inhibitrice de la gluconéogenèse intense in vitro (1,1 10﷓7M au niveau de cultures d’hépatocytes de rat) et une action hypoglycémiante significative in vivo après administration par voie orale. Son mécanisme d’action n’est pas connu. Sur le plan structural, il s’agit d’une trans-décaline substituée par un beta-céto-énol et une chaîne latérale comportant un acide carboxylique insaturé. Nous avons développé une voie de synthèse multi-étapes de ce composé, reposant sur une réaction de Diels–Alder pour former la structure bicyclique. Le précurseur de cette réaction est un triène hautement fonctionnalisé comportant trois centres asymétriques dont un quaternaire et trois doubles liaisons dont deux sont trisubstitués. La synthèse du précurseur ainsi que de la chaine C1’-C5’ ont fait l’objet de ce travail de thèse. Notre stratégie de synthèse le décompose en trois fragments et repose sur l’utilisation de réactions originales, efficaces et stéréosélectives permettant :-une mise en place du centre asymétrique quaternaire-une transformation de triple liaison en double liaisons (E) par réduction et/ou addition stéréosélective- l’introduction d’une double liaison (E) trisubstituée par transposition dyotropique-une réduction régio- et chimiosélective d’un système de type diène esterCe travail a aussi permis l’élaboration d’une nouvelle méthodologie de déprotection d’éther de paramethoxyphényl par oxydation anodique.

The type II diabetes, a disease by which prevalency increases at the same time as the ageing, as the urbanization and as the development of the obesity, constitutes a world problem of public health. More than 180 million persons in the world are suffering from diabetes and it kills approximately 6 persons per minute. It is in this context that we were interested in the FR225654, recently isolated (in 2005). This compound is characterized by an in vitro inhibitive action of gluconeogenesis (1,1 10-7 M) and an significant hypoglycemic action in vivo after oral administration. His(her,its) mechanism of action(share) is not known. FR225654 has a highly oxygenated trans-decalin ring and beta -keto-enol in its main part, and has a characteristic side chain possessing a conjugated carboxylic acid and tri-substituted olefin. We developed a multi-stages synthesis of this compound, based on a Diels-Alder reaction to form the bicyclic structure. The precursor of this reaction is a highly fonctionnalisated triene containing three asymmetric centers among which a quaternary and three double connections among which two are trisubstitued. The synthesis of the precursor and the C1’ C5’ fragment were the object of this work of thesis. Our strategy decomposes it into three fragments and is based on the use of original, effective and stereoselective reactions allowing:- the creation of the quaternary asymmetric center by kinetic resolution- a transformation of triple connection into (E) double bonds by reduction and\or stereoselective addition - the introduction of a trisubstitued double bond (E) by dyotropic transposition - a regio-and chimioselective reduction of double bondIn the course of this synthesis, a mild oxidative cleavage of alkyl para-methoxyphenyl ethers using electrochemistry was also developed.