Synthèse asymétrique d'amines cyclohexaniques polyhydroxylées par désymétrisation et synthèse totale de la lycoricidine

Asymetric synthesis of polyhydroxylated cyclohexanic amines by desymetrisation and total synthesis of lycoricidine

• Auteur / Autrice : Gauthier Errasti
• Direction : Laurent Micouin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Désymétrisation (chimie)

Synthèse asymétrique

Amaryllidacées

Mots clés libres

Conduramines

Dihydroxylation asymétrique

Lycoricidine

Synthèse totale

Résumé

Les hydrazinocyclohexadiènes, facilement préparés par réaction ène entre le 1,3-cyclohexadiène et différents dérivés diazos dicarboxylates commerciaux sont des substrats très intéressants pour les réactions de désymétrisation. Dans les conditions de dihydroxylation asymétrique de Sharpless, ils peuvent conduire efficacement à des structures chirales, précurseurs de divers composés biologiquement actifs. La recristallisation d’un de nos produits désymétrisés a permis d’isoler un énantiomère pur de ce composé qui a ensuite pu être utilisé dans la synthèse de la lycoricidine, un produit naturel aux propriétés anti-tumorales extrait des Amaryllidaceae. Cette synthèse en 14 étapes comprend une réduction chimiosélective d’hydrazine par le diiodure de samarium, une N-acylation dans les conditions de Schotten-Baumann, une réaction cyclisante de Heck et la mise en place d’un alcool allylique par l’ouverture d’un sulfate cyclique

Hydrazinocyclohexadienes, easily prepared by an ene-reaction between commercially available azodicarboxylate reagents and cyclohexadiene, are interesting substrates for desymmetrization reactions. Under Sharpless asymmetric dihydroxylation conditions, they can lead efficiently to several chiral building blocks as well as advanced precursors of biologically active compounds. One of our desymmetrization products can be recrystallized as a single enantiomer and can be used in the synthesis of lycoridine, an Amayllidaceae alkaloid with antitumor activities. This 14 step synthesis includes a reductive N-N bound cleavage by samarium diiodide, a Schotten-Baumann coupling, a ring-closing Heck reaction and an allylic alcohol formation thanks to the opening of a cyclic sulfate