Evolution de la résistance de Plasmodium falciparum aux médicaments antipaludiques, principalement en Afrique, selon une approche de génétique des populations

Evolutionary genetics of Plasmodium falciparum resistance to antimalarial drugs across Africa

• Auteur / Autrice : Oumou Maiga Ascofaré
• Direction : Jacques Le Bras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Parasitologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5 en cotutelle avec Bamako
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Variabilité génétique

Afrique

Résistance aux antipaludiques

Plasmodium falciparum

Résumé

P. Falciparum présente une grande diversité génétique lui conférant une capacité d’adaptation à l’environnement. Ces facteurs sont déterminés principalement par des SNPs touchant des gènes clés du parasite. Deux aspects de la dynamique des facteurs de résistance aux antipaludiques ont été étudiés. Le premier objectif était de déterminer l’origine de l’allèle dhfr triple mutant (3M) conférant la résistance à la pyriméthamine en Afrique. La diversité moléculaire des allèles dhfr sauvages (WT) et 3M dans une collection de parasites provenant de 11 pays a été analysée. Quatre microsatellites situés autour du gène dhfr ont été étudiés. Les résultats indiquent une grande diversité moléculaire associée aux allèles WT et une faible diversité associée aux allèles 3M. Tous les allèles 3M sont apparentés à un unique allèle mutant ancestral originaire d’Asie. Le second objectif était d’apporter une preuve que la génétique des populations est un outil performant pour détecter les facteurs de résistance. Sept populations ont été étudiées et, 12 rSNPs situés dans 4 gènes de résistance aux antipaludiques (crt, mdr1, dhfr, dhps), 5 aSNPs dans 2 gènes candidats vaccins (msp1, ama1) et 17 SNPs neutres (nSNPs) ont été choisi. La différenciation génétique au niveau des rSNPs est plus élevée que celle des nSNPs, indiquant une adaptation locale des populations pour les gènes de résistance. Aucune différence n’a été observée entre les nSNPs et les aSNPs. Cet outil s’est avéré robuste pour détecter des loci soumis à une sélection directionnelle récente. Ces travaux montrent le rôle des migrations et de l’adaptation locale dans l’évolution de la résistance de P. Falciparum aux antipaludiques

P. Falciparum exhibits a high level of genetic diversity providing an important resource for environemental adaptation. At the molecular level, SNPs in parasitic genes are involved in this adaptation. We focused on 2 aspects of the dynamics of antimalarial drug resistance in parasite populations from African sites. First, we addressed the origin of the triple mutant dhfr alleles (3M) conferring pyrimethamine resistance. We compared the genetic diversity of chromosomes carrying the wild-type (WT) or the 3M allele in a large collection isolates that represents 11 African sites. Four microsatellite markers closely linked to the dhfr gene were genotyped. We found that, combined with natural selection, migration of parasites carrying an ancestral triple-mutant dhfr allele from Asia (rather than recurrent mutations) drives the spread of the dhfr alleles in Africa. Second, we provided evidence that population genetics is a powerful tool to detect medically important loci. Seven populations were studied and 12 rSNPs located in 4 antimalarial resistance genes (crt, mdr1, dhfr, dhps), 5 aSNPs in 2 vaccine candidate genes (MSP1, AMA1) and 17 neutral SNPs (nSNPs) were chosen. The genetic differentiation observed at the rSNPs is higher than that obtained with nSNPs, indicating a local adaptation of populations for resistance genes. No difference was observed between nSNPs and aSNPs. The genetic differentiation provided a robust tool to detect loci subject to recent directional selection. These studies illustrate the role of migration and local adaptation in the evolution of resistance of P. Falciparum to antimalarial drugs. P. Falciparum exhibits a high level of genetic diversity providing an important resource for environemental