Caractérisation d'un modèle de traumatisme crânien en imagerie et spectroscopie par résonance magnétique : application à l'étude des effets de l'inhibition de la poly(ADP-ribose)polymérase

Combined In Vivo Multimodal Nuclear Magnetic Resonance Imaging and 1H-NMR Spectroscopy Study in Traumatic Brain Injury in Rats: Characterization of Lateral Fluid Percussion and Poly(ADP-Ribose)polymerase Inhibition

• Auteur / Autrice : Thomas Lescot
• Direction : Catherine Marchand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrix metalloproteinases

Poly (ADP-ribose) polymérase

Spectroscopie par résonance magnétique

Imagerie par résonance magnétique

Barrière hématoencéphalique

Oedème cérébral

Crâne -- Lésions et blessures

Résumé

Les lésions traumatiques cérébrales sont favorisées par des phénomènes neuro-inflammatoires conduisant à l’apparition d’un œdème cérébral. Une meilleure caractérisation de sa nature et de son évolution reste encore nécessaire. L’utilisation pré-clinique d’outils d’imagerie cérébrale similaires à ceux utilisés en clinique pourrait augmenter la probabilité de succès des molécules lors de leur passage en clinique. Dans la première partie, nous avons réalisé une description exhaustive du modèle de traumatisme crânien (TC) chez le rat grâce à l’utilisation couplée de techniques in vivo d’imagerie et de spectroscopie par résonance magnétique (IRM et SRM). Nous avons montré que 24 heures après le TC, la composante oedèmateuse cytotoxique est prédominante. Parallèlement, les données de SRM ont révélé une atteinte neuronale, le développement d’une réaction gliale ainsi que la formation de lactates. Dans une seconde partie, nous avons étudié les effets de l’inhibition de la poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) par le 3-aminobenzamide (3-AB) sur le score neurologique, l’expression des métalloprotéinases de la matrice (MMPs), impliquées dans les lésions de la barrière hémato-encéphalique et, le développement de l’œdème cérébral. L’administration de 3-AB diminue le déficit neurologique 6 et 24 heures après le traumatisme. Cet effet neuroprotecteur est associé à une réduction de l’œdème, une diminution de l’activité de la MMP-9 et de la perméabilité de la BHE 6 heures mais pas 24 heures après le TC suggérant que l’activation de la PARP ne contribue pas à la survenue de cet œdème. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis une caractérisation plus fine du modèle de TC par percussion de fluide par des techniques d’imagerie cérébrale in vivo transposables en recherche clinique. Cette approche par imagerie nous a permis de montrer que l’inhibition de la PARP réduit l’œdème précoce vasogénique post-traumatique sans toutefois réduire l’œdème cytotoxique plus tardif.

Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of death and disability worldwide. Mechanical forces trigger a neuroinflammatory cascade that contributes to damage the blood-brain barrier (BBB) and to cause cerebral edema. Recent evidence supports a crucial role for matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) in BBB disruption and vasogenic edema formation after (TBI). Sveral arguments suggest a contribution of the enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) in the neuroinflammatory response leading to MMP-9 activation. As the first part of the study, we performed a detailed in vivo assessment of the brain lesions induced in rats by lateral fluid percussion. We studied the time-course of edema (24, 48, 7 days) using T2-weighted and diffusion-weighted MR imaging and we measured concomitant alterations in metabolites using 1H-MRS. In cortical area, cytotoxic edema appeared to be the major contributor to posttraumatic swelling and was associated with biochimical alteration suggesting cellular disturbances. In the ipsilateral subcortical region, we reported persistent biochemical alterations without concomitant MRI evidence of edema. As the second part of the study, we evaluated the effect of PARP inhibition by 3-aminobenzamide (3-AB), on MMP-9 upregulation, BBB dysfunction, and edema formation after lateral fluid percussion-induced TBI in rats. Our main findings are that PARP inhibition by 3-AB diminished the BBB dysfunction associated with proMMP-9 upregulation, diminished the increase in “free” water content induced by TBI in the ipsilateral cortex 6 hours after injury and improved neurological function during the first 24 h after TBI. These data suggest that PARP inhibition by 3-AB protected the BBB against hyperpermeability induced by MMP-9 upregulation, thereby decreasing edema formation, 6 hours after TBI. Furthermore, our data confirm the neuroprotective effect of 3-AB at the very acute phase of TBI