Conception, synthèse et évaluation biologique de prodrogues de série acronycine activables en milieu hypoxique tumoral

Design, synthesis and biological activity of hypoxia-activated prodrugs in acronycine series

• Auteur / Autrice : Quynh Chi Nguyen
• Direction : Michel Koch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacognosie. Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Toxicologie cellulaire

Anoxie

Promédicaments

Acronine

Résumé

La conception de prodrogues en série acronycine a été envisagée, en exploitant l’hypoxie tumorale comme cible thérapeutique. Deux séries d’analogues d’acronycine, se différenciant par l’effet mésomère de leur substituant en position 6, ont été synthétisées. Les deux têtes de séries 6-nitro et 6-amino-6-déméthoxyacronycine ont été obtenues en une dizaine d’étapes à partir de l’acide 3,5-dinitrobenzoïque. Leurs cytotoxicités en milieu normoxique et hypoxique ont été évaluées in vitro sur deux lignées cancéreuses MCF-7 et SiHa. Les diacétates de 6-nitro-6-déméthoxyacronycine sont cytotoxiques en milieu normoxique et hypoxique, même si le dérivé cis présente une sélectivité avec un ratio normoxie/hypoxie de 4. Cette étude a également montré une sélectivité particulièrement intéressante d’un intermédiaire de synthèse, la 6-chloro-6-déméthoxyacronycine, sur les cellules SiHa en milieu hypoxique, avec une activité supérieure à la normoxie de l’ordre de 18 fois.

In order to improve the activity and the specificity of anticancer agents derived from acronycine, we developed an approach for the synthesis of hypoxia-activated prodrugs. Two series of acronycine derivatives, which differed by mesomeric effect of the substituant at C6, have been synthesized. The heads of two series namely 6-amino and 6-nitro-6-demethoxyacronycine have been obtained in a dozen successive steps using 3,5-dinitrobenzoic acid as starting material. The cytotoxicity of synthesized derivatives has been evaluated in vitro against two cancer cell lines (MCF-7 and SiHa), both in normoxic and hypoxic conditions. Diacetate derivatives were highly active even though the cis derivative revealed a selective activity against hypoxic cancer cells with normoxic/hypoxic ratio of 4. Interestingly, our study also highlighted a remarkable selectivity for the 6-chloro-6-demethoxyacronycine (about 18 fold), an intermediate product, against SiHa cancer cells in hypoxic conditions