Effet de la modulation de la cinétique plasmatique de la pralidoxime sur son efficacité thérapeutique chez le rat

The effect of the kinetic modulation of pralidoxime on its therapeutic efficiency in the rat

• Auteur / Autrice : Maya Kayouka
• Direction : Pascal Houzé, Frédéric Baud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats de laboratoire

Tétraéthyl-ammonium

Insuffisance rénale aiguë

Pléthysmographie

Antidotes

Paraoxon

Insecticides organophosphorés

Composés de pralidoxime

Résumé

Les objectifs de cette thèse sont - Modifier la cinétique de la pralidoxime (PRX) pour augmenter le temps durant lequel ses concentrations plasmatiques sont > à 4 mg/l. - Déterminer si cette modification de sa cinétique s’accompagne d’un accroissement de son activité antidotique. Les mesures de la clairance de la créatinine et de PRX ont d’abord montré sa sécrétion rénale. La cinétique de PRX a ensuite été modulée dans un modèle d’insuffisance rénale aiguë (IRA) chez le rat induit par le bichromate de potassium. La structure cationique de PRX nous a suggéré que les transporteurs de cations organiques (OCT) pourraient être impliqués dans sa sécrétion. Leur implication a été confirmée par - le tetraéthylammonium (TEA, 75 mg/kg IM), substrat des OCT, 15 minutes avant PRX, modifie la cinétique plasmatique de PRX - les souris KO en OCT1,2, mais pas 3, qui montrent des concentrations plasmatiques en PRX 3 fois supérieures à celles des souris contrôles. Ces résultats montrent l’élimination rénale de PRX par OCT1,2. L’intoxication des OP cause des troubles respiratoires graves. La ventilation de repos a été étudiée par pléthysmographie corps entier chez le rat intoxiqué au paraoxon pour évaluer l’efficacité de PRX. L’effet antidotique d’une seule dose (50 mg/kg, IM) de PRX sur la ventilation de repos est partiel et limité dans le temps. La même dose a des effets complets et plus prolongés quand elle est administrée à des rats chez lesquels les concentrations plasmatiques de PRX sont augmentées de façon « physiologique » (prétraitement par le TEA) ou non (IRA). L’effet antidotique de la PRX est donc lié au maintien de concentrations plasmatiques élevées > à 10 mg/l.

The objectives of this thesis are - to modify the pralidoxime (PRX) kinetics to increase the time during which the plasma concentration are > 4 mg/l. - to determine if its kinetic modification comes with an increase in its antidotal activity. The determinations of creatinine and PRX clearances’, allowed us to show the renal secretion of PRX. The kinetics of PRX were then modulate in an acute renal failure (ARF) caused by potassium dichromate in rats. The cationic structure of PRX has suggested that the organic cations transporters (OCT) may play a role in its renal secretion. The OCT implication was confirmed by - the tetraethylammonium (TEA, 75 mg/kg IM), substrate of OCT, 15 minutes before the injection of PRX, modify the plasma kinetic of PRX by reducing its clearance. - the KO mice OCT1, 2 but not 3, that show plasma concentrations of PRX 3 fold higher than Wild Type mice. These results show the PRX renal elimination and the possibility to modulate its elimination. The OP intoxication cause severe respiratory disorders. The ventilation at rest was studied using whole body plethysmography in the paraoxon-intoxicated rat to evaluate the efficiency of PRX. The antidotal activity of one PRX dose (50 mg/kg, IM) on the ventilation at rest is partial and time limited (< 30 min). The same PRX dose has complete and longer antidotal effects when administered to animals where the plasma concentrations of PRX are higher in a « physiological » way (TEA) or not (acute renal failure). In conclusion, our results show that the antidotal effect of PRX is correlated to the maintain of high plasma concentration > 10 mg/l.