Biologie de l'endothélium vasculaire isolé de souris transgéniques YAC67 et YAC84- modèles murins du syndrome de Down

Biology of vascular endothelium isolated from transgenic mice YAC67 and YAC84 -mouse models for Down syndrome

• Auteur / Autrice : Magdelena Tomczyńska
• Direction : Claudine Kiéda, Danuta Duś
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 28/09/2009
• Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Académie polonaise des sciences
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
• Jury : Président / Présidente : Wojciech Gorczyca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claudine Kiéda, Danuta Duś, Wojciech Gorczyca, Maciej Kurpisz, Irena Frydecka, Andrzej Mazur, Patrice Debré
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Maciej Kurpisz, Irena Frydecka

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines G

Cellules endothéliales

Endothélium vasculaire

Trisomie 21

Mots clés libres

Girk2

G-protein inwardly rectifying potassium channel 2

Résumé

GIRK2 est situé sur le chromosome 21, dont la trisomie cause le syndrome de Down (DS). Les proportionss des sous-populations de lymphocytes T sont altérées, le nombre de lymphocytes B circulants est diminué. Notre hypothèse est un défaut de contrôle de la domiciliation/recirculation des leucocytes par les cellules endothéliales (CE). Les CE formant la paroi des vaisseaux, assurent la néovascularisation, interagissent avec les cellules circulantes, initient l’adhésion donc, la réponse immune. Pour élucider l’influence de GIRK2 sur la fonction des CE, un modèle cellulaire in vitro a été mis au point. Des lignées de CE furent établies à partir de: moelle osseuse, thymus, ganglions lymphatiques périphériques, plaques de Peyer et cerveau de souris transgéniques dotées de copies additionnelles du gène et de souris contrôles. La biologie de l’endothélium fut abordée quant aux molécules d’adhésion, et processus d’adhésion et d’angiogenèse. Les CE issues des souris transgéniques expriment différents niveaux de CD29, CD34, leurs propriétés d’adhésion des lymphocytes ainsi que d’angiogenèse sont dramatiquement affectées. Le profil d’expression des gènes des CE de souris transgéniques montrent que parmi les molécules d’adhésion, chimiokines et récepteurs, VEGFs et récepteurs, plus d’un quart des ARNm est considérablement modifié par rapport aux contrôles. Nos résultats montrent clairement que le gène GIRK2 influence la function endothéliale des patients atteints de DS.

GIRK2 is located on chromosome 21, which trisomy is the cause of Down syndrome (DS). In DS, among other features, proportions of T lymphocytes subpopulations are altered and number of circulating B cells are decreased. We hypothesized that it is due to the disturbed control of homing/recirculation of lymphocytes by endothelial cells (ECs). ECs constitute the vessel wall, achieve the neovascularisation, interact with circulating cells, initiate the adhesion process thus, immunological response. To assess the GIRK2 gene influence on the function of ECs, an in vitro cellular model was established. ECs lines were established from bone marrow, thymus, peripheral lymph nodes, Peyer’s patches and brain from transgenic mice with additional copies of the gene and from normal control mice. Endothelium biology was investigated in the aspect of adhesion molecules as well as processes of adhesion and angiogenesis. ECs from transgenic mice have altered levels of CD29, CD34, their adhesive properties towards lymphoid cells are affected and their angiogenic properties are drastically different. cDNA microarray display for the gene expression pattern of ECs from transgenic mice showed that among adhesion molecules, chemokines, chemokine receptors, VEGFs and VEGFs receptors, more than one fourth of the mRNA was significantly modified compared to controls. Presented results give clear evidence that GIRK2 gene can influence the function of endothelial cells in DS patients.