Immunité génitale et vaccination muqueuse : rôle des cellules dendritiques de la muqueuse vaginale et sublinguale dans l'induction d'une immunité génitale infectieuse

Genital immunity and mucosal vaccination : role of vaginal and sublingual dendritic cells in the induction of genital immunity against sexually transmitted infections

• Auteur / Autrice : Catherine Hervouet
• Direction : Fabienne Anjuere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

VIH (virus)

Toxine cholérique

Lymphocytes T cytotoxiques

Cellules de Langerhans

Cellules dendritiques

Vaccination

Muqueuses

Mots clés libres

Présentation antigénique

Résumé

La muqueuse vaginale est la porte d’entrée majeure du Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). Il est admis que la vaccination par voie muqueuse est plus efficace que la vaccination parentérale pour générer une barrière immunitaire génitale constituée d’anticorps sécrétoires (SIgA) et de lymphocytes T cytotoxiques muqueux (CTL). Une meilleure compréhension du rôle des cellules dendritiques (DC), cellules présentatrices d’antigènes puissantes présentes au site d’immunisation muqueuse, dans l’induction d’une immunité génitale devrait ainsi favoriser le développement de vaccins anti-VIH. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse démontrent que l’administration chez la souris d’un vaccin prototype (composé d’ovalbumine ou de fragments protéiques de gp41 et de transcriptase inverse de VIH) par voie vaginale ou sublinguale permet de générer une immunité spécifique (SIgA et CTL) au niveau de la muqueuse vaginale. Dans les deux cas, les DC présentes au site d’immunisation, jouent un rôle majeur dans l’initiation de ces réponses. Plus finement, les DC vaginales de type Langerhans ne sont pas essentielles à la génération des réponses CTL génitales mais ont une fonction régulatrice. Et, les DC sublinguales sont dotées de propriétés migratoires exceptionnelles vers les organes lymphoïdes distants, phénomène qui pourrait en partie expliquer la capacité de la vaccination sublinguale d’induire des réponses CTL disséminées à la muqueuse génitale. Ces travaux permettent ainsi de valider le potentiel de la vaccination sublinguale contre l’infection génitale par VIH et pourront également être utiles au développement de stratégies vaccinales contre d’autres infections sexuelles.

The female genital mucosa is the major site of HIV infection. It is accepted that vaccination by mucosal route is more effective than parenteral vaccination to generate an immune barrier including genital secretory immunoglobulins (SIgA) and mucosal cytotoxic T lymphocytes (CTL). A better understanding of the role of dendritic cells (DC), effective antigen presenting cells located at the site of mucosal immunization in the induction of genital immunity should facilitate the development of mucosal vaccines targeting DC. In that context, this work demonstrates that vaginal or sublingual administration of a prototype vaccine (comprising ovalbumin or HIV peptidic sequences of gp41 or reverse transcriptase proteins) generates specific humoral and cytotoxic responses in the genital mucosa. DC present at both sites of immunization play a major role in the induction of these responses. More precisely, vaginal Langerhans cells are not only dispensable for the generation of genital CTL responses but they down-regulate these responses, by a mechanism which may involve IL-10 and IL-17 cytokines. Furthermore, sublingual DC have exceptional migratory properties to distant lymphoid organs, a phenomenon which may partly explain the ability of sublingual vaccination to induce disseminated genital CTL responses. These data underline the potential of the sublingual mucosa to serve as an inductive site for inducing systemic and genital immunity against sexually transmitted infections in general and against HIV in particular. Furthermore, these findings might be critical for the development of new mucosal vaccines and immunotherapeutic strategies designed for the targeting of DC subsets.